Что такое гликозаминогликаны?

Протеогликаны представляют собой очень большие молекулы, состоящие из белков с присоединенными цепями полисахаридов, называемых гликозаминогликанами (ГАГ) (см. Часть 1 ). Цепи ГАГ содержат повторяющиеся звенья модифицированных сахаров: один из двух аминосахаров (глюкозамин или галактозамин) и уроновую кислоту. Многие из этих цепей прикрепляются к белковому ядру и в совокупности называются мономером протеогликана (PG). Представьте, если хотите, щетку для бутылок с щетиной в виде кляпов. Молекулярная масса мономера PG может составлять один миллион. В суставном хряще до сотни таких мономеров могут соединяться с цепью гиалуроновой кислоты с образованием агрегата PG. Молекулярная масса агрегата может достигать 100 000 000.

Основные ГАГ классифицируются в соответствии с субъединицами сахарид-уроновая кислота:

• Гиалуроновая кислота (ГК), которая не сульфатирована, представляет собой крупную молекулу, которая содержится в синовиальной жидкости суставных суставов.
• Дерматансульфат, относительно небольшой ГАГ, широко распространен в организме (кожа, кровеносные сосуды и сердечные клапаны). Он содержится в небольших количествах в хрящах и плотной соединительной ткани.
• Хондроитинсульфат (CS), очень большая молекула, часто агрегирует с HA. CS является наиболее распространенным ГАГ в организме и преобладает в хрящах, сухожилиях и связках.
• Гепарин является внутриклеточным компонентом тучных клеток и присутствует в печени, легких и коже. Он используется в клинической практике как антикоагулянт и средство для очистки от липидов.
• Кератансульфат встречается вместе с хондроитинсульфатами в нескольких типах соединительной ткани, включая хрящи.

За исключением гиалуроновой кислоты, единицы ГАГ сульфатированы и, следовательно, сильно отрицательно заряжены (из-за высокой плотности SO 4 - и COO-), что позволяет притягивать и связывать воду. Природа высокой плотности отрицательных зарядов придает физические свойства ПС. Из-за их сильного притяжения к воде PG являются вязкими, что делает их идеальными для смазки суставов. Заряды отталкиваются друг от друга, что придает им открытую структуру и заполняет пространство. Эти биохимические свойства вносят вклад в механические свойства PG в суставном хряще, такие как поглощение и распределение сжимающей нагрузки, и защищают структуры в суставах от механических повреждений.

PG несут два или более типов цепей GAG, размер и состав которых меняются в зависимости от вида, возраста или заболевания. В частях 2–3 этой серии обсуждались изменения в соединительной ткани в процессе старения и при некоторых патофизиологических изменениях, вызванные дефицитом питания, чрезмерным употреблением, воспалением, диабетом и приемом некоторых фармацевтических препаратов ( см . Части 2–3 ) . После секреции хондроцитами и фибробластами PG постоянно, но медленно переворачиваются ( см. часть 1 ).). Напомним из части 1, что механизмы оборота PG должны быть синхронизированы с синтезом, чтобы содержание PG поддерживалось на постоянном уровне. Поскольку PG участвуют в регуляции синтеза коллагена тканевыми клетками, длительная потеря PG может предшествовать значительной потере коллагена.

Как упоминалось ранее ( Часть 2), животные служат важной моделью для исследования соединительной ткани (КТ). Таким образом, большая часть нашего понимания метаболизма и физиологии CT получена из исследований на животных и in vitro. Получение интактной КТ-ткани человека для гистологических и биохимических исследований часто невозможно. Однако интактные КТ-ткани человека для исследований были получены от свежих трупов или пациентов с ортопедической хирургией. В некоторых исследованиях использовались концентрации биохимических маркеров (показателей) в моче для измерения разрушения коллагена при физических нагрузках (1). Хотя в литературе менее распространено измерение метаболитов ПГ в хрящах, их можно использовать в качестве маркеров, но для этого требуется экстракция суставной жидкости (2). Возможно, эти косвенные показатели не так надежны, как фактические исследования тканей; поэтому КТ-исследования человека in vivo в основном опираются на клинические случаи. Также, Проблемы методологии преследовали литературу по КТ человека. Поэтому при интерпретации и экстраполяции литературных данных следует проявлять крайнюю осторожность.

Хондропротекторы

Недавний нетрадиционный метод лечения некоторых травм и заболеваний CT представляет собой группу встречающихся в природе соединений, называемых «хондропротекторными агентами» (CAs). Эти агенты, часто сгруппированные в более широкий класс веществ, называемых «нутрицевтиками», также не являются фармацевтическими. Поскольку литература по этим веществам была противоречивой, большинство ведущих врачей и специалистов по терапии КТ при реабилитации и заболеваниях не признавали преимущества (КА). Хотя заявления о том, что СА сами по себе могут излечивать заболевания суставов или полностью предотвращать травмы, безусловно, ошибочны, они действительно могут оказаться достойными использования в качестве дополнительной терапии. Обеспечение и поддержание контроля над другими факторами, такими как контроль веса и изменение диеты, является важным действием. Кроме того, другие методы, такие как физиотерапия, термотерапия и соответствующие фармацевтические препараты, могут быть реализованы в сочетании с вышеупомянутыми факторами и CA. Различные доступные CA обсуждаются здесь со ссылкой на другие модальности, где это применимо.

Интересно, что СА использовались в ветеринарии в течение нескольких десятилетий. Только в течение последних 10 лет эти соединения были изучены для лечения человека. Почти все исследования на людях сосредоточены на остеоартрите (ОА), при этом мало, если таковые вообще имеются, касаются других КТ, таких как заболевания связок и сухожилий. В настоящее время некоторые ветеринары используют СА в качестве дополнительного средства при травмах сухожилий и связок у лошадей (личное общение). Будем надеяться, что такие методы лечения в конечном итоге будут изучены и на людях. До тех пор экстраполяция литературы СА на метаболизм сухожилий и связок ограничена.

Несколько классов соединений, называемых CA, имеют различную химическую структуру и эффективность. Исследования ОА сосредоточены в основном на замедленном разрушении хряща и стимуляции регенерации хряща с сопутствующим облегчением таких симптомов, как боль, скованность и т. д. Эти соединения можно вводить путем инъекции в сустав (внутрисуставно), внутримышечно (в мышцу). ), или устно. Здесь обсуждаются некоторые из этих соединений, вводимых внутрисуставно и внутримышечно; однако основное внимание будет уделяться соединениям, вводимым перорально.

пентосан полисульфат

Полисульфат пентозана (PPS) представляет собой полусинтетический продукт, полученный из бука. Как полисульфатированный полисахарид, он похож на гепарин. Хотя некоторые спортивные «гуру» рекламируют его использование для спортсменов с КТ-травмами, использование PPS у людей одобрено в США только для лечения интерстициального цистита (воспаления мочевого пузыря) (5). Он используется клинически здесь и в Европе в качестве антитромботического средства.

Несколько исследований показали некоторую пользу при лечении ОА у животных, но результаты неубедительны из-за пути введения. Внутрисуставные инъекции PPS уменьшали потерю гиалуроновой кислоты, вызванную одновременными внутрисуставными инъекциями гидрокортизона в суставной хрящ кролика (3). Кроме того, внутрисуставные инъекции PPS уменьшали эрозию хряща у собак с искусственно индуцированным ОА (4). Тем не менее, у людей было зарегистрировано несколько случаев тромбоцитопении, вызванной ППС, состояния аномально малого количества тромбоцитов в циркулирующей крови, которое может привести к инсульту (6,7). В литературе предполагается, что PPS может вызывать это состояние при внутримышечном или подкожном введении и независимо от дозы (профилактической или лечебной).

Гиалуронат

Гиалуронат натрия (HA) представляет собой высокомолекулярный полисахарид, полученный путем бактериальной ферментации. Он отличается от других ГАГ тем, что не сульфатирован. Напомним из частей 1-2 этой серии, что нормальная синовиальная жидкость содержит гиалуроновую кислоту в качестве естественного смазывающего и амортизирующего вещества. Он также является неотъемлемым компонентом PG суставного хряща.

Давно используемые для лечения ОА у лошадей, ГК и производные также применялись для лечения ОА у людей. При клиническом использовании в течение нескольких десятилетий в Европе большая часть исследований ГА проводится за границей. Поскольку ГК плохо всасывается при пероральном приеме, внутрисуставные инъекции высокоочищенной ГК направлены на восстановление жидкостных свойств внеклеточного матрикса в пораженных артритом суставах. Хотя механизмы действия не ясны, ученые утверждают, что ГК модулирует несколько клеточных функций, тем самым уменьшая воспаление и болевой ответ (8).

Полисульфаты гликозаминогликанов (Артепарон)

Группа сверхсульфатированных хондроитиновых ГАГ изучалась и широко использовалась в Европе в течение нескольких десятилетий. Артепарон — это торговое название наиболее часто используемого полисульфата гликозаминогликанов для введения человеку, тогда как Адеван используется в ветеринарии у собак и лошадей. Артепарон обычно вводят внутрисуставно, но внутримышечный путь также оказался терапевтическим. Несколько клинических исследований продемонстрировали эффективность Артепарона при лечении кальцификации хряща, хондромаляции (размягчения хряща) и других дегенеративных заболеваний суставов. Предлагаемые механизмы включают анаболический (увеличивает синтез ПГ и коллагена) и антикатаболический (ингибирование ферментов деградации и медиаторов воспаления) эффекты.

Когда ГАГ вводят в сустав, действие начинается быстро, и через несколько дней может наступить облегчение боли. Однако лечение вышеуказанными соединениями требует множества (3-5) еженедельных инъекций в течение нескольких недель. Следовательно, лечение с использованием этого пути введения требует нескольких посещений врача и высокой стоимости. В качестве альтернативы пероральное введение ГАГ (глюкозамина и хондроитинсульфата) может быть менее дорогим и легко применяемым методом при травмах суставов и дегенеративных заболеваниях.

Глюкозамин

До недавнего времени врачи полагались в основном на облегчение симптомов для восстановления степени нормальной подвижности и функции у пациентов с ОА и другими дегенеративными заболеваниями суставов. Традиционное лечение обычно включает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или кортикостероиды. Однако, как обсуждалось в части 3данной серии применение данных препаратов не лишено побочных эффектов. Кроме того, исследования показали, что длительное употребление этих веществ может ингибировать синтез коллагена и ГАГ, подавляя механизмы восстановления. Поиск новых методов лечения был сосредоточен на веществах, которые могли бы усиливать синтез и ингибировать катаболизм компонентов матрикса. Доступность и простота администрирования также были сильными критериями. Все большее число исследований и клинических исследований подтверждают, что пероральные ГАГ (сульфаты глюкозамина и хондроитина) могут быть вероятными кандидатами.

Глюкозамин (GA) представляет собой встречающийся в природе аминосахар, синтезируемый хондроцитами из глюкозы. Большинство ГАГ содержат глюкозамин: гепарин, гиалуронат, кератансульфаты. Кроме того, ГК легко превращается в галактозамин (с помощью ферментов), который включается в состав хондроитинсульфатов и дерматансульфатов. Поскольку доступность глюкозамина является стадией, ограничивающей скорость синтеза ГАГ и ПГ, увеличение доступности ГА может усиливать синтез этих макромолекул. Возможно, усиленный синтез ГАГ и ПГ может преодолеть или, возможно, обратить вспять некоторую деградацию, происходящую при травмах и заболеваниях суставов.

В отличие от других ГАГ, в исследованиях использовались внутримышечные, внутривенные и пероральные пути введения ГА на животных моделях за годы до исследований на людях. Точно так же клиническое ветеринарное использование ГА у собак и лошадей преобладало в течение десятилетий. Многие авторы сообщают о хорошей или отличной эффективности ГАГ при ОА и других дегенеративных заболеваниях суставов у этих видов животных (9-11).

Результаты испытаний на людях показывают, что ГА может вызывать постепенное и прогрессивное уменьшение боли в суставах, а также увеличение подвижности и функции суставов без токсичности (12,13). На самом деле, некоторые исследования показывают, что ГА может быть таким же, как лечение некоторыми НПВП, в контроле симптомов с меньшим количеством побочных эффектов (14,15). Основываясь на нескольких недавних краткосрочных исследованиях, появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что ГА может обеспечивать терапевтические преимущества для людей с ОА.

Большая часть доступной информации о абсорбции, биодоступности и эффективности на животных моделях заложила основу для фармакокинетики и терапевтических эффектов у человека. ГК, вводимая в виде соли (гидрохлорида, сульфата или гидройодида), хорошо всасывается у животных и человека (16, 17). Более того, исследования показывают, что фармакокинетика ГА у человека существенно не отличается от таковой у крыс и собак. Приблизительно 87% перорально введенной радиоактивно меченой ГА абсорбировалось с примерно 26% биодоступностью после метаболизма при первом прохождении через человека. Радиоактивно меченая ГК, абсорбированная из кишечника, хорошо распределяется в плазме, а затем в тканях по всему телу. Суставной хрящ является одной из тканей с самыми высокими концентрациями.

Сульфат хондроитина

Хондроитинсульфат (CS) содержится во многих тканях организма, таких как сухожилия, кости и роговица глаза. Кроме того, CS является наиболее распространенным ГАГ в суставном хряще. Было продемонстрировано in vitro , что CS ингибирует несколько ферментов деградации, разрушающих хрящ, и проявляет противовоспалительную активность. Поэтому авторы постулируют, что CS оказывает защитное действие, а не анаболический эффект, как это наблюдается у GA.

Подобно исследованиям ГА, в клинических испытаниях было продемонстрировано, что КС увеличивает подвижность, а также уменьшает боль и использование НПВП у пациентов с ОА (23-25). Как и в случае с ГА, терапевтический ответ на кортикостероиды постепенный, проявляющийся через несколько недель после начала терапии. Экзогенные ГАГ требуют длительных периодов лечения, поскольку соединения должны участвовать в метаболизме суставного хряща. Тем не менее, клинические улучшения сохраняются после прекращения лечения. Кроме того, пациенты отмечают несколько побочных эффектов.

Литература по исследованиям биодоступности противоречива. Baici et al. сообщили о статистически незначительном изменении концентрации ГАГ в сыворотке после перорального приема ХС у людей (18). Однако достоверность методологии, использованной в исследовании Baici et al., была поставлена ​​под сомнение (19). Conte и коллеги продемонстрировали в двух исследованиях, одно из которых включало радиоактивно меченый CS, что 70% пероральных доз поглощались крысами и собаками (20,21). Радиоактивность была связана с высоко-, средне- и низкомолекулярными полисахаридными соединениями. Поскольку ХС представляет собой большую молекулу, авторы утверждают, что она частично всасывается в кишечнике после переваривания, при этом более мелкие молекулы всасываются преимущественно (21, 22). Conte et al. также продемонстрировали повышенный (10-20%) устойчивый уровень CS в плазме при ежедневном введении людям через 2-3 дня (21). После 5 дней ежедневного введения КС в образцах синовиальной жидкости у людей наблюдались увеличение содержания гиалуроновой кислоты и изменение размера ГАГ. Такие результаты демонстрируют, что полисахариды, происходящие из пероральных ГАГ, включаются в ткани.

Синергия ГА и КС

Хотя исследования сообщают о положительных результатах использования двух ГАГ по отдельности, некоторые авторы предполагают, что сочетание двух ГАГ дает синергетический эффект. Поскольку глюкозамин и хондроитинсульфат имеют полезные, но разные механизмы действия, сочетание этих соединений вызывает синергический ответ в суставном хряще. Совместное использование двух GAG:

• стимулируют метаболизм хондроцитов и синовиоцитов,
• ингибируют деструктивные ферменты.

Следовательно, одновременное использование обоих ГАГ может привести к чистому увеличению синтеза хряща, тем самым замедляя прогрессирование ОА, а также уменьшая симптомы заболевания. В нескольких исследованиях как на животных, так и на людях вводили ХС и ГА вместе, но сравнения с ГАГ, вводимыми по отдельности, не проводилось.

Доступные опубликованные исследования предлагают многообещающие результаты улучшения состояния при остеоартрите при лечении экзогенными ГАГ. Тем не менее, доказательства встречают противоречие со стороны основных практикующих врачей. Например, Фонд артрита не рекомендует ГАГ. Несмотря на растущее количество свидетельств того, что ГАГ могут играть роль в лечении остеоартрита, их использование не рекомендуется на основании имеющихся научных исследований из-за серьезных недостатков дизайна или недостаточности деталей. Исследования критикуют за малую выборку населения. Кроме того, хотя сообщений о краткосрочной токсичности не поступало, необходимо изучить долгосрочную безопасность ГАГ. Хотя сообщалось о небольшом количестве побочных эффектов у людей, следует изучить влияние ГАГ на пациентов с сопутствующими заболеваниями, особенно на заболевания, влияющие на свертываемость крови. В-третьих,

Исторически большая часть данных об использовании ГАГ была получена из европейских исследований. До прошлого года не было опубликовано ни одного исследования из США. Das и соавт. провели первое клиническое исследование в США применения ГАГ для лечения ОА (27). Philippi и соавт. провели первое исследование применения ГАГ для лечения дегенеративных заболеваний коленных суставов или нижней части спины у спортсменов (28). Оба исследования демонстрируют эффективность ГАГ в лечении ОА коленного сустава. Второе исследование не показало статистической пользы при дегенеративных заболеваниях суставов позвоночника. Однако наблюдалась тенденция к некоторой пользе, и авторы предлагают провести последующее исследование с большей выборкой в ​​течение более длительного периода времени для дальнейшего выяснения.

Был разработан протокол для разработки и проведения клинических исследований ОА (26). Надеемся, что в дальнейших исследованиях будут изучены наиболее эффективные дозы и долгосрочные эффекты ГАГ, а также их комбинация с традиционными методами лечения ОА. Текущие исследования на животных могут продемонстрировать эффективность ГАГ при других формах заболеваний соединительной ткани. Тем временем людям рекомендуется следовать стандартным рекомендациям по лечению, таким как контроль веса, физические упражнения, адекватное питание и термотерапия. Тем не менее, использование ГАГ в сочетании с правильным использованием других лекарств может обеспечить дополнительное облегчение симптомов и защитить хрящ от деградации.

Глюкозамин и хондроитинсульфат доступны без рецепта во многих коммерческих продуктах: по отдельности и в комбинации. Поскольку они считаются натуральным продуктом и пищевой добавкой, ГАГ не оцениваются и не регулируются Федеральным управлением по лекарственным средствам (FDA) на предмет чистоты, которая может сильно различаться в зависимости от методов экстракции и технологии анализа. Чистота может определять эффективность, особенно если учесть, что во всех исследованиях и клинических исследованиях использовались очищенные вещества. Информация Фармацевтической школы Университета Мэриленда показала, что анализ нескольких коммерческих ГАГ-продуктов не соответствует заявленным на этикетке (29). Поэтому покупатели должны быть осторожны при покупке у известного производителя, который использует чистые вещества и может подтвердить свой готовый продукт. Nutramax Laboratories Inc (31) в настоящее время предлагает единственный в США запатентованный комбинированный продукт ГАГ для животных и людей. Их продукты широко используются в клинических испытаниях как на животных, так и на людях.

Согласно исследованиям, стандартная суточная доза глюкозамина составляет 1000–1500 мг, а хондроитинсульфата – 800–1200 мг, разделенных на 2–3 приема. Нагрузочная доза рекомендуется в течение как минимум двух месяцев. Большинство людей должны увидеть улучшение в течение восьми недель или меньше. После этого суточная поддерживающая доза может быть снижена до 500 мг ГА и 400 мг ХС или более, в зависимости от статуса заболевания. Двумя другими соединениями, которые часто используются с ГАГ, являются марганец и аскорбиновая кислота. Марганец является минералом, который служит кофактором в биохимических реакциях метаболизма соединительной ткани суставов, таких как синтез ГАГ. Дефицит марганца приводит к образованию аномальных костей и хрящей. Однако доказательства эффективности марганца при остеоартрите отсутствуют.

Вопросы, поднятые людьми с диабетом, касаются безопасности использования ГАГ. Хотя GA и CS классифицируются как углеводы, организм не расщепляет их на глюкозу. Следовательно, они не будут повышать уровень сахара в крови, являясь источником глюкозы. Однако, поскольку многие факторы могут влиять на секрецию инсулина с уровень глюкозы в крови у пациентов с диабетом, тем, кто использует ГАГ, рекомендуется часто проверять уровень глюкозы.

Средства массовой информации недавно провозгласили ГАГ «лекарством» от артрита. Доказательства, подтверждающие это утверждение, менее чем впечатляющие. Критический обзор литературы с несколькими хорошо контролируемыми исследованиями до сих пор не поддерживает ГАГ как лекарство. Тем не менее, все больше доказательств, полученных in vitroисследования и улучшенные (большие размеры исследований, последовательный режим лечения, рандомизированные и двойные слепые протоколы) клинические испытания на животных и людях демонстрируют, что ГАГ могут быть эффективны в качестве дополнительной терапии ОА. Кроме того, мы надеемся, что в будущих исследованиях будет изучена их полезность в терапии других типов артрита, а также заболеваний и травм соединительной ткани. Таким образом, добавление ГАГ может иметь важное значение для спортсменов, учитывая нагрузку на соединительную ткань во время занятий спортом и растущую частоту травм мягких тканей за последние два десятилетия (30). Тем не менее, потребителей призывают быть осторожными при выборе продукта GAG. Исследования, как правило, подтверждают синергизм ГА и ХС, и не все коммерческие продукты содержат оба ГАГ. Кроме того, поскольку они классифицируются как пищевые добавки, сила и чистота продуктов GAG не подлежат регулированию или контролю FDA. Поэтому ищите продукт от известного производителя, который может предоставить анализ качества. Тем временем; питайтесь правильно, тренируйтесь разумно и добавляйте только то, что необходимо.

Примечание: CosaminDS — это человеческий продукт; Cosaquin — продукт для лошадей, собак и кошек. Они формулируются по-разному в зависимости от абсорбции конкретными видами, несмотря на недавние заявления интернет-спортивного гуру о рекомендации спортсменам дозировать продукты животного происхождения.

использованная литература

5. Сант ГР. Интерстициальный цистит. Curr Opin Obstet Gynecol 1997, 9(5):332-336.

6. Тарди-Понсе Б., Тарди Б., Грелак Ф. и др. Тромбоцитопения и тромбоз, вызванные полисульфатом пентозана. Am J Hematol 1994, 45:252-257.

7. Gironell A, Altes A, Arboix A, et al. Тромбоцитопения, вызванная полисульфатом пентозана: случай, диагностированный с помощью теста ELISA, используемого для тромбоцитопении, вызванной гепарином. Энн Хематол 1996, 73:51-52.

8. Дэвис В.М. Роль глюкозамина и хондроитинсульфата в лечении артрита. Темы наркотиков 1998, апрель (приложение): 3S-13S.

9. Андерсон М.А., Слейтер М.Р., Хаммад Т.А. Результаты опроса врачей, занимающихся мелкими животными, относительно предполагаемой клинической эффективности и безопасности пероральных нутрицевтиков. Prev Vet Med 1999, 38:65-73.

10. Hanson RR, Smalley LR, Huff GK, et al. Пероральное лечение соединением глюкозамина-хондроитинсульфата при дегенеративных заболеваниях суставов у лошадей: 25 случаев. Equine Pract 1997, 19(9):16-20.

11. Липпиелло Л., Идоурин А., Макнамара П.С. и соавт. Стимулятор хряща и антипротеолитическая активность проявляются в сыворотке собак, получавших хондропротекторное средство. Canine Pract 1998, 23(6):10-12.

12. Райхельт А., Форстер К.К., Фишер М. и др. Эффективность и безопасность внутримышечного введения глюкозамина сульфата при остеоартрозе коленного сустава. Arzneimittelforschung 1994, 44(1):75-80.

13. да Камара К.С., Доулесс Г.В. Глюкозамина сульфат при остеоартрозе. Энн Фармакол 1998, 32:580-587.

14. Видал и Плана Р.Р., Биззарри Д., Ровати А.Л. Фармакология суставного хряща: I. Исследования глюкозамина и нестероидных противовоспалительных препаратов in vitro. Фармакол Res Commun. 1978, 10(6):557-69.

15. Raiss R. Влияние сульфата D-глюкозамина на экспериментально поврежденный суставной хрящ. Сравнительная морфометрия ультраструктуры хондроцитов. Фортшр Мед. 1985, 27;103(24):658-62.

16. Сеникар И., Джаккетти С., Заноло Г. Фармакокинетика глюкозамина у человека. Arzneimittelforschung 1986, 36:729-735.

17. Сеникар И., Палумбо Р., Канали С. и др. Фармакокинетика глюкозамина у человека. Arzneimittelforschung 1993, 43:1109-1113.

18. Байчи А., Хорлер Д., Мозер Б. и др. Анализ гликозаминогликанов в сыворотке крови человека после перорального приема хондроитинсульфата. Rheumatol Int 1992, 12:81-88.

19. Луальди П. Биодоступность перорального хондроитинсульфата. Rheumatol Int 1993, 13:39-40.

20. Конте А., де Бернарди М., Пальмиери Л. и др. Метаболическая судьба экзогенного хондроитинсульфата у человека. Arzneimittelforschung 1991, 41:768-772.

21. Conte A, Volpi N, Palmieri L, et al. Biochemical and pharmacological aspects of oral treatment with chondroitin sulfate. Arzneimittelforschung 1995, 45:918-925.

22. Paroli E, Antonilli L, Biffoni M. A pharmacological approach to glycosaminoglycans. Drugs Exptl Clin Res 1991, 17:9-20.

23. Fleisch A, et al. A one-year randomized, double-blind placebo-controlled study with oral chondroitin sulfate in patients with knee osteoarthritis. Singapore: The Third International Congress of the Osteoarthritis Research Society, 1997:6.

24. Fioravanti A, Franci A, Anselmi F, et al. Clinical efficacy and tolerance of galactosaminoglucuronoglycan sulfate in the treatment of osteoarthritis. Drugs Exptl Clin Res 1991, 17:41-44.

25. Busci L, Poor G. Efficacy and tolerability of oral chondroitin sulfate as a symptomatic slow-acting drug for osteoarthritis in the treatment of knee osteoarthritis. Osteoarth Cartil 1998, suppl 6:31-36.

26. Altman R, Brandt K, Hochberg M, et al. Special Report: Design and conduct of clinical trials in patients with osteoarthritis. Osteoarth Cartil 1996, 4:217-243.

27. Das AK, Eitel J, Hammad T. Efficacy of a new class of glucosamine hydrochloride, sodium chondroitin sulfate and manganese ascorbate in the management of knee osteoarthritis: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. Am Assoc Hip Knee Surg, 8th Annual Meeting, November 1998.

28. Philippi AF, Leffler CT, Leffler SG, et al. Glucosamine, chondroitin, and manganese ascorbate for degenerative joint disease of the knee or low back: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Mil Med 164:85-91.

29. Newsweek, Feb 17, 1997, p. 54.

30. Perry JD. Exercise, injury and chronic inflammatory lesions. Br Med Bull 1992, 48:668-682.

31. Nutramax Laboratories, Inc. Baltimore, Maryland. www.cosamin.com.