Большинство людей знают, что тестостерон у мужчин вырабатывается яичками. Многие люди также знают, что это результат стимуляции клеток Лейдига в яичках гормоном, называемым лютеинизирующим гормоном (ЛГ). В свою очередь, этот гормон вырабатывается в ответ на другой гормон, называемый гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ). Или вкратце:

ГнРГ → ЛГ → тестостерон

Большинство пользователей анаболических стероидов знают, что анаболические стероиды подавляют выработку эндогенного тестостерона. Но как это работает? Как это регулируется? Это будет темой этой статьи. Давайте углубимся в гормональную ось, которая регулирует выработку тестостерона: гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось (ГГГА).

Гипоталамус является основным регулятором HPGA.

Гипоталамус – это небольшая часть головного мозга. Он расположен в основании мозга, рядом с гипофизом, который также является частью HPGA. Несмотря на свой относительно небольшой размер, он имеет решающее значение для жизни. Без гипоталамуса ты мертв.

Он объединяет множество сигналов, как нейронных, так и эндокринных по своей природе. Это означает, что он получает сигналы от других частей мозга через нейроны, а также через гормоны, которые вырабатываются более удаленно в организме. Он также отвечает за регуляцию нескольких гормональных осей. Помимо регуляции HPGA, он также регулирует выработку следующих гормонов как часть гормональной оси:

• производство кортизола как часть гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНАА)
• выработка тиреоидных гормонов как часть гипоталамо-гипофизарно-щитовидной оси (HPTA)
• производство гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1 как части гипоталамо-гипофизарно-соматотропной оси (ГГССА)

В конечном итоге он регулирует эти различные гормональные оси посредством секреции так называемых рилизинг-гормонов . В составе HPAA рилизинг-гормоном является кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH). В составе HPTA это тиреотропин-рилизинг-гормон (TRH), а в составе HPSA — гормон роста-рилизинг-гормон (GHRH). И, как было сказано ранее в этой статье, как часть HPGA, это GnRH. Этот гормон связывается со своим рецептором, рецептором GNRH, на гонадотропных клетках передней доли гипофиза. Когда это произойдет, гонадотропные клетки будут секретировать гонадотропины: ЛГ и ФСГ.

Важно учитывать, как регулируется секреция ГнРГ. Поскольку это, безусловно, самая сложная часть HPGA.

Секреция ГнРГ происходит отдельными импульсами. Он секретируется не постоянно, а пульсирующим образом. Эта пульсация важна для его функционирования по двум основным причинам. Первая причина заключается в том, что непрерывная секреция ГнРГ со временем полностью притупила бы его действие на гонадотропные клетки передней доли гипофиза. Дело в том, что если вы ежедневно вводите агонисты ГнРГ длительного действия, вы в конечном итоге серьезно подавляете высвобождение ЛГ и ФСГ и, следовательно, тестостерона [1]. Другая причина заключается в том, что частота импульсов ГнРГ влияет на соотношение секреции ЛГ и ФСГ. Более медленная частота пульса способствует секреции ФСГ, тогда как более высокая – секреции ЛГ [2]. Наиболее элегантно это было продемонстрировано на животной модели (макаки-резусы) [3].

Чтобы продемонстрировать это, исследователи нанесли гипоталамическое повреждение обезьянам, чтобы они могли заменить эндогенную выработку ГнРГ инфузией ГнРГ. Этот настой позволил исследователям идеально контролировать его пульсацию. На рисунке ниже вы можете видеть, как переход от 1 импульса ГнРГ в час к 1 импульсу каждые 3 часа резко снизил уровень ЛГ и повысил уровень ФСГ. Когда впоследствии пульсация восстанавливалась, уровни ФСГ и ЛГ снова восстанавливались в течение нескольких дней до прежних значений.

Пульсация ГнРГ, в свою очередь, вызывается другой группой нейронов. Точнее, так называемыми нейронами KNDy. Они получили свое название от трех пептидов, которые они выделяют и которые отвечают за пульсацию. K означает кисспептин. N обозначает нейрокинин B, а Dy обозначает динорфин. Нейроны KNDy обладают внутренней и синхронизированной пульсацией. Как это устанавливается, предлагается в модели Navarro et al. в 2009 году [4].

Для моей первой (голландской) книги об анаболических стероидах, которую я опубликовал в 2015 году, я нарисовал следующую картинку, чтобы запечатлеть эту модель Наварро и др.

Позвольте мне объяснить, что происходит и на что вы смотрите. Нейроны ГнРГ, показанные слева, рассредоточены по всей области гипоталамуса, называемой преоптической областью (ПОА). Здесь находятся их клеточные тела: эти «звездообразные» фигуры. Их аксоны, черные линии, выступают в срединное возвышение. Аксоны отвечают за передачу сигнала от нейрона к другой клетке. В этом случае эти аксоны также называются «дендронами», поскольку говорят, что они сочетают в себе функцию аксонов (распространение сигнала) и получение входных данных (как это делают дендриты).

Срединное возвышение представляет собой часть гипоталамуса, в которой высвобождаются упомянутые ранее рилизинг-гормоны. Он связан с гипофизом через гипофизарную портальную систему. Таким образом, кровеносные сосуды способны переносить эти высвобождающие гормоны в гипофиз, чтобы они могли оказывать свое действие.

Справа вы видите нейроны KNDy. Их можно найти в части гипоталамуса, называемой аркуатным ядром у грызунов (у человека эквивалентом может быть воронкообразное ядро). Когда они становятся (спонтанно) активными, они начинают выделять кисспептин, нейрокинин В и динорфин. Нейрокинин B усиливает этот эффект, а также распространяет сигнал на другие нейроны KNDy, которые находятся в непосредственной близости, чтобы усилить синхронность кластера нейронов KNDy. Кисспептин, который высвобождается в срединном возвышении, действует на дендроны ГнРГ, стимулируя секрецию ГнРГ. С некоторой задержкой высвобождается динорфин. Динорфин ингибирует активность нейронов KNDy, тем самым прекращая эффект. Кроме того, нейрокинин B также необходим для воздействия на дендроны GnRH. Это связано с тем, что кисспептин обладает пролонгированным действием. Таким образом, постулируется, что действие нейрокинина B на дендроны GnRH, которое также высвобождается пульсирующим образом, отвечает за последующее пульсирующее высвобождение GnRH. И действительно, когда вы вводите кисспептин взрослым мужчинам, у них наблюдается сильное повышение уровней ЛГ и ФСГ [5].

Отрицательная обратная связь HPGA половыми стероидами

Группа будущих исследований в значительной степени подтвердила и усовершенствовала эту модель пульсирующей секреции ГнРГ [6]. Важно отметить, что эта модель объясняет, как отрицательная обратная связь, например, андрогенов и эстрогенов, влияет на секрецию ГнРГ. В конце концов, данные, по-видимому, указывают на то, что в нейронах ГнРГ отсутствуют как рецепторы андрогенов (AR), так и рецепторы эстрогенов (ER) [7]. Напротив, нейроны KNDy экспрессируют эти рецепторы. Таким образом, эта популяция нейронов может функционировать как реле, через которое андрогены и эстрогены обеспечивают отрицательную обратную связь на уровне гипоталамуса.

И андрогены, и эстрогены замедляют частоту импульсов ГнРГ [8]. Интересно, что эстрогены, но не андрогены, обеспечивают отрицательную обратную связь в гипофизе. Таким образом, полный ингибирующий эффект тестостерона на секрецию ЛГ зависит от его ароматизации в эстрадиол. Тем не менее, доминирующее место отрицательной обратной связи, по-видимому, находится в гипоталамусе.

Еще одним подтверждением способности эстрадиола ингибировать секрецию гонадотропина является то, что он, по оценкам, примерно в 200 раз более эффективен в этом, чем молекула тестостерона на молекулу [9]. Тем не менее, это число должно быть помещено в контекст. Конечно, уровень эстрадиола в сыворотке также намного ниже, чем уровень тестостерона. При рассмотрении свободной фракции как тестостерона, так и эстрадиола в одном исследовании были обнаружены концентрации в сыворотке 138,8 и 0,5 пг/мл соответственно у молодых мужчин [10]. Или, другими словами, концентрация свободного тестостерона в сыворотке была примерно в 200-300 раз выше, чем концентрация свободного эстрадиола. Хотя ароматаза экспрессируется в гипофизе, данные указывают на то, что ароматизация in situв гипофизе не является необходимым и, возможно, даже не требуется, поскольку циркулирующий эстроген, по-видимому, является основным фактором [8].

И действительно, при блокировании превращения тестостерона в эстрадиол ингибитором ароматазы можно наблюдать сильное повышение ЛГ и тестостерона [11]. Точно так же селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM), которые действуют как антагонисты ER на уровне гипоталамуса/гипофиза, такие как кломифен, также сильно повышают уровень ЛГ и тестостерона [12].

Глядя на неароматизирующий андроген станозолол, становится ясно, как «чистые» андрогены могут также подавлять выработку тестостерона. У субъектов, получавших соединение в течение 2 недель, уровень свободного тестостерона снизился на 43%, а ЛГ — на 31% [13]. Относительно высокая доза (80 мг в день) оксандролона (Анавар, также неароматизирующийся андроген) привела к умеренному снижению уровня свободного тестостерона на 31% через 12 недель у ВИЧ-инфицированных мужчин [14]. В исследовании с участием 79 ВИЧ-инфицированных мужчин, рандомизированных для приема 50 мг оксиметолона 2 раза в день, 50 мг оксиметолона 3 раза в день или плацебо, было отмечено выраженное подавление тестостерона и ЛГ [15]. Общий тестостерон снизился на 68% в группе 150 мг и на 71% в группе 100 мг. ЛГ снизился на 52% и 65% соответственно. Отсутствие полного подавления, а также явное отсутствие более сильного подавления в группе с более высокой дозировкой,

Прогестерон и его производные также могут давать отрицательную обратную связь на HPGA.

Помимо половых стероидов, прогестерон также способен подавлять секрецию гонадотропинов. Из-за этого добавление производного прогестерона к терапии тестостероном изучалось в области мужской контрацепции. В одном исследовании здоровые мужчины были рандомизированы для получения либо тестостерона энантата (100 мг еженедельно), либо той же дозы тестостерона в сочетании с прогестагеном левоноргестрелом [16]. В то время как у мужчин, получавших только тестостерон, явно наблюдалась некоторая остаточная секреция ЛГ и ФСГ, добавление левоноргестрела фактически устраняло эту остаточную секрецию.

Аналогичным образом можно ожидать более сильного подавляющего действия анаболических стероидов, способных связывать и активировать рецептор прогестерона. Некоторыми примерами этого могут быть миболерон, метилтриенолон, тренболон и нандролон, поскольку они демонстрируют агонистическую активность в отношении рецептора прогестерона в биологическом анализе репортерного гена млекопитающих [17]. Однако по-прежнему трудно экстраполировать это на подавление in vivo у людей. Например, нандролон гексилоксифенилпропионат (с очень длительным периодом полураспада, около 21 дня [18]) в дозе 200 мг каждые 3 недели и нагрузочной дозе 400 мг не смог поддерживать полное подавление гонадотропина, вызванное 12-недельный период комбинированного введения антагониста ГнРГ и нандролона [19].

В нейронах ГнРГ также отсутствуют рецепторы прогестерона, но отсутствуют рецепторы половых стероидов. Однако обнаружено, что нейроны KNDy экспрессируют рецепторы прогестерона у разных видов [20]. Таким образом, как и в случае с половыми стероидами, предполагается, что отрицательная обратная связь опосредована нейронами KNDy. Хотя данные о людях отсутствуют, некоторые данные экспериментов на животных позволяют предположить, что подавление прогестероном также происходит в гипофизе [21].

Повышенный пролактин часто вызывает симптомы гипогонадизма, но его подавляющее влияние на тестостерон менее очевидно.

Другим гормоном, который может подавлять выработку тестостерона, является пролактин. У женщин выработка пролактина стимулируется в ответ на грудное вскармливание. Или я должен сказать, сосать сосок. Пролактин, в свою очередь, работает как естественный контрацептив во время грудного вскармливания, так как нарушает высвобождение ГнРГ (лактационная аменорея) [22]. На основании данных о животных предполагается, что эффект опосредован нейронами KNDy, а не нейронами GnRH [23]. И хотя пролактин может воздействовать на яички и гипофиз, предполагается, что его основной эффект действительно находится на уровне гипоталамуса [24]. Это в основном связано с данными, которые демонстрируют, что пульсирующая замена ГнРГ восстанавливает функционирование оси HPG или фертильность.

Так насколько это подавляет выработку тестостерона? Большинство доступных данных относится к мужчинам с явной гиперпролактинемией. У этих мужчин часто, но точно не всегда, низкий уровень тестостерона. Эта картина осложняется тем фактом, что мужчины с гиперпролактинемией часто имеют подавленный уровень ГСПГ и впоследствии нормальный уровень свободного тестостерона [25]. Однако симптомы гипогонадизма обычно присутствуют даже при отсутствии какого-либо дефицита тестостерона. Тем не менее справедливо сказать, что небольшие повышения обычно не оказывают существенного влияния на уровень тестостерона.

Хотя ему не следует придавать никакой ценности, я хотел бы вписаться в свой анекдот. У одного из моих клиентов было значение пролактина около 450 нг/мл (диапазон лабораторных норм 3,46–19,40 нг/мл), что, как оказалось, было вызвано пролактиномой. Несмотря на это сильно повышенное значение пролактина, у него было нормальное значение тестостерона 501 нг/дл (17 нмоль/л) и значение свободного тестостерона 11,4 нг/дл. Как и ожидалось, его гонадотропины также не показали отклонений от нормы (ФСГ: 2 МЕ/л и ЛГ 3,2 МЕ/л).

(Большой) дефицит энергии может снизить уровень тестостерона, а другие стрессоры могут усугубить это.

Как известно, некоторые стрессоры также могут влиять на уровень тестостерона. Одним из них является дефицит энергии. В то время как кратковременный (4-дневный) большой дефицит энергии (62,5%) не привел к значительному снижению уровня тестостерона в сыворотке крови у небольшой группы мужчин [26], 48-часовое голодание привело к снижению на 21% [27], а 83-часовое голодание привело к снижению на 30% [28]. Поскольку количество импульсов ЛГ в этих условиях уменьшилось, весьма вероятно, что это следствие замедления генератора импульсов ГнРГ. Таким образом, (серьезное) снижение доступности энергии, по-видимому, действует на гипоталамус.

В другом исследовании 4 дня (тяжелых) военных упражнений в сочетании с большим дефицитом энергии (60%) и всего 4 часа сна в сутки привели к снижению уровня тестостерона в сыворотке на 49% [29]. Продление таких условий может еще больше снизить уровень тестостерона. Исследование, в котором участвовали испытуемые после 8-недельного обучения рейнджеров армии США, показало снижение на 83% [30]. Тестостерон поднялся с 17,3 нмоль/л до 3 нмоль/л, что приближается к уровню кастрации. В этом испытании испытуемые имели средний дефицит энергии в 1000 ккал в день с пиками в 4000 ккал. В сочетании с 3,6 часами сна в сутки и интенсивными военными тренировками это оказалось рецептом для значительного снижения уровня тестостерона.

О ключевой роли потребления энергии в этом свидетельствует более раннее исследование подготовки рейнджеров армии США [31]. Испытуемым давали передышку в течение тренировочного периода, когда другие стрессоры все еще присутствовали (военная подготовка и лишение сна). Тестостерон блестяще восстановился во время рефида.

Эти результаты показывают, что недостаточное потребление энергии может потребоваться для того, чтобы другие стрессоры (интенсивные физические упражнения и недосыпание) повлияли на уровень тестостерона.

Другие стрессоры могут влиять на уровень тестостерона посредством активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНАА). Конечным продуктом этой гормональной оси является глюкокортикоидный гормон кортизол. Различные экспериментальные модели животных, в которых была активирована HPAA, демонстрируют снижение уровня циркулирующих гонадотропинов [32]. Можно себе представить этические возражения при выполнении некоторых из этих экспериментальных моделей на людях. Однако можно взглянуть на несколько экстремальный пример синдрома Кушинга. При этом уровни кортизола слишком высоки и может наблюдаться низкий уровень тестостерона. Низкий уровень тестостерона исчезает, когда уровень кортизола снова нормализуется [33]. Точно так же хроническая глюкокортикоидная терапия, необходимая для лечения некоторых заболеваний, также снижает уровень тестостерона [34].

использованная литература

1. Конн, П. Майкл и Уильям Ф. Кроули-младший. «Гонадотропин-рилизинг-гормон и его аналоги». Медицинский журнал Новой Англии 324.2 (1991): 93-103.
2. Феррис, Хизер А. и Маргарет А. Шупник. «Механизмы пульсирующей регуляции генов субъединиц гонадотропина с помощью GNRH1». Биология репродукции 74.6 (2006): 993-998.
3. Вильдт Л. и др. «Частота и амплитуда стимуляции гонадотропин-высвобождающего гормона и секреции гонадотропина у макак-резусов». Эндокринология 109.2 (1981): 376-385.
4. Наварро, Виктор М. и др. «Регулирование секреции гонадотропин-рилизинг-гормона нейронами кисспептина/динорфина/нейрокинина В в дугообразном ядре мыши». Журнал неврологии 29.38 (2009): 11859-11866.
5. Дхилло, Валджит С. и др. «Киссспептин-54 стимулирует гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось у мужчин». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 90.12 (2005): 6609-6615.
6. Хербисон, Аллан Э. «Генератор импульсов гормона, высвобождающего гонадотропин». Эндокринология 159.11 (2018): 3723-3736.
7. Окли, Эми Э., Дональд К. Клифтон и Роберт А. Штайнер. «Киссспептин передает сигналы в мозг». Эндокринные обзоры 30.6 (2009): 713-743.
8. Питтелоуд, Нелли и др. «Ингибирование секреции лютеинизирующего гормона тестостероном у мужчин требует ароматизации для его гипофизарных, но не гипоталамических эффектов: данные тандемного исследования нормальных мужчин и мужчин с дефицитом гонадотропин-высвобождающего гормона». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 93.3 (2008): 784-791.
9. Хейс, Фрэнсис Дж. и др. «Ингибирование ароматазы у мужчин указывает на гипоталамический участок обратной связи с эстрогеном». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 85.9 (2000): 3027-3035.
10. Лакшман, Кишор М. и др. «Влияние введенной дозы тестостерона и возраста на превращение тестостерона в эстрадиол и дигидротестостерон у молодых и пожилых мужчин». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 95.8 (2010): 3955-3964.
11. Де Ронд, Виллем и Фрэнк Х. де Йонг. «Ингибиторы ароматазы у мужчин: эффекты и терапевтические возможности». Репродуктивная биология и эндокринология 9.1 (2011): 1-7.
12. Уилер, Карен М. и др. «Кломифен цитрат для лечения гипогонадизма». Обзоры сексуальной медицины 7.2 (2019): 272-276.
13. Смолл М. и др. «Изменение уровня гормонов у нормальных мужчин, принимающих анаболический стероид станозолол». Клиническая эндокринология 21.1 (1984): 49-55.
14. Грюнфельд, Карл и др. «Оксандролон в лечении связанной с ВИЧ потери веса у мужчин: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». Журнал JAIDS о синдромах приобретенного иммунодефицита 41.3 (2006): 304-314.
15. Хенгге, Ульрих Р. и др. «Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы III оксиметолона для лечения истощения при ВИЧ». СПИД 17.5 (2003): 699-710.
16. Бебб, Ричард А. и др. «Комбинированное введение левоноргестрела и тестостерона вызывает более быстрое и эффективное подавление сперматогенеза, чем только тестостерон: многообещающий подход к мужской контрацепции». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 81.2 (1996): 757-762.
17. Хаутман, Корин Дж. и др. «Выявление злоупотребления анаболическими андрогенными стероидами при допинг-контроле с использованием биоанализа репортерного гена млекопитающих». Analytica chimica acta 637.1-2 (2009): 247-258.
18. Белкиен, Лутц и др. «Фармакокинетика эфиров 19-нортестостерона у нормальных мужчин». Журнал биохимии стероидов 22.5 (1985): 623-629.
19. Бере, Х.М. и др. «Подавление сперматогенеза до азооспермии путем комбинированного введения антагониста ГнРГ и 19-нортестостерона не может поддерживаться одним только этим неароматизируемым андрогеном». Репродукция человека 16.12 (2001): 2570-2577.
20. Мур, Алейша М. и др. «Возвращение к клеткам KNDy». Эндокринология 159.9 (2018): 3219-3234.
21. Гирмус, Рональд Л. и Марк Э. Уайз. «Прогестерон напрямую ингибирует секрецию лютеинизирующего гормона гипофиза в зависимости от эстрадиола». Биология репродукции 46.4 (1992): 710-714.
22. Tay, CCK, AF Glasier и AS McNeilly. «24-часовой характер выброса пульсирующего лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и пролактина в течение первых 8 недель лактационной аменореи у кормящих женщин». Репродукция человека 7.7 ​​(1992): 951-958.
23. Кокай, Илона С., Сандра Л. Петерсен и Дэвид Р. Граттан. «Идентификация пролактин-чувствительных нейронов ГАМК и кисспептина в областях гипоталамуса крысы, участвующих в контроле фертильности». Эндокринология 152.2 (2011): 526-535.
24. Граттан, Дэвид Р. «60 лет нейроэндокринологии: ось гипоталамо-пролактин». Журнал эндокринологии 226.2 (2015): T101-T122.
25. Вермёлен А., С. Андо и Л. Вердонк. «Пролактиномы, глобулин, связывающий тестостерон, и метаболизм андрогенов». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 54.2 (1982): 409-412.
26. Келер, Карстен и др. «Низкая доступность энергии у тренирующихся мужчин связана со снижением уровня лептина и инсулина, но не с изменениями в других метаболических гормонах». Журнал спортивных наук 34.20 (2016): 1921-1929.
27. Кэмерон, Джуди Л. и др. «Замедление пульсирующей секреции лютеинизирующего гормона у мужчин после сорока восьми часов голодания». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 73.1 (1991): 35-41.
28. Алои, Дж.А., и соавт. «Пульсирующее внутривенное введение гонадотропин-рилизинг-гормона предотвращает вызванный голоданием гипогонадотропизм и гипоандрогенемию у здоровых мужчин с нормальным весом». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 82.5 (1997): 1543-1548.
29. Алемани, Джозеф А. и др. «Влияние содержания пищевого белка на IGF-I, тестостерон и состав тела в течение 8 дней тяжелого дефицита энергии и тяжелой физической активности». Журнал прикладной физиологии 105.1 (2008): 58-64.
30. Ниндл, Брэдли С. и др. «Физиологические последствия обучения рейнджеров армии США». Медицина и наука в спорте и упражнениях 39.8 (2007): 1380-1387.
31. Фридл, Карл Э. и др. «Эндокринные маркеры полуголодания у здоровых худых мужчин в мультистрессовой среде». Журнал прикладной физиологии (2000).
32. Брин, Келли М. и Памела Л. Меллон. «Влияние индуцированных стрессом промежуточных продуктов на экспрессию гена гонадотропина в гонадотропных клетках». Молекулярная и клеточная эндокринология 385.1-2 (2014): 71-77.
33. Лутон, Жан-Пьер и др. «Обратимый дефицит гонадотропина при мужской болезни Кушинга». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 45.3 (1977): 488-495.
34. МакАдамс, Майкл Р., Ричард Х. Уайт и Брэдли Э. Чиппс. «Снижение уровня тестостерона в сыворотке во время хронической терапии глюкокортикоидами». Анналы внутрен