Нестероидные андрогены - открыты первые новые анаболические препараты следующего тысячелетия!
Нестероидные андрогены - открыты первые новые анаболические препараты следующего тысячелетия!

Открытие нестероидных андрогенов.
Исследователи: Далтон Дж. Т., Мукерджи А., Чжу З., Кирковски Л., Миллер Д. Д.
Факультет фармацевтических наук, Фармацевтический колледж, Университет Теннесси, Мемфис.
Источник: Biochem Biophys Res Commun. 244 (1): 1-4, 1998 г.
Краткое описание: в пробирке проводили исследование , чтобы оценить способность нестероидных соединений связываться с рецептором андрогена (AR) и активировать транскрипцию. Тестируемые соединения были производными от антиандрогенного R-бикалутамида. Рецепторы андрогенов получали с использованием предстательной железы самцов крыс Sprague-Dawley. Активацию транскрипции измеряли с использованием трансфицированных клеток CV-1.
Чтобы оценить аффинность связывания этих соединений, их инкубировали в среде, содержащей рецепторы андрогенов. Каждое соединение тестировали в возрастающих концентрациях до тех пор, пока не была достигнута минимальная концентрация, которая приводила к максимальному насыщению рецептора. Затем эксперимент был повторен с использованием лиганда с высоким сродством, 3 H-MIB. Затем концентрацию каждого соединения, необходимую для полного насыщения рецепторов андрогенов, сравнивали с количеством 3 H-MIB, необходимым для того же.
Эффективность (т.е. максимальная степень AR-опосредованной транскрипционной активности наблюдается) и активность (то есть самую низкую концентрацию лиганда способен индуцировать максимальную транскрипционной активности) определяли путем сравнения транскрипционной активности , индуцированной различными концентрациями каждого соединения , что в дигидротестостерон( ДГТ ). Эффективность отдельных соединений по сравнению с DHT рассчитывали путем деления максимальной активации транскрипции, наблюдаемой для каждого соединения , на максимальную активацию транскрипции, наблюдаемую для DHT.. Все эксперименты проводили в трех повторностях. Об эффективности сообщали как о самой низкой концентрации лиганда, использованной во время экспериментов по трансфекции, способной вызывать максимальную транскрипционную активность, опосредованную андрогеновыми рецепторами.
Обсуждение:
Сначала несколько слов о дизайне исследования. Методы, используемые в этом исследовании, являются общими при тестировании новых лекарств, которые связываются с рецепторами. Проще всего поместить лекарство в среду, содержащую рецепторы, и посмотреть, насколько хорошо они с ними связываются. Имитирует ли это среду in vivo ? Не совсем. Но он действительно отвечает на вопрос, будет ли лекарство связываться с желаемым рецептором или нет. В этом исследовании способность этих соединений связываться с рецепторами андрогенов или их сродство к связыванию сравнивали со способностью 3H-MIB, который, как известно, имеет очень высокое сродство к рецептору андрогенов. Эффективность или способность соединения стимулировать максимальную транскрипционную активность в интактных клетках сравнивали с таковой DHT, который считается доминирующим соединением, с помощью которого стимулируется андрогенная активность в организме. Эффективность или самая низкая концентрация лиганда, способного индуцировать максимальную транскрипционную активность в интактных клетках, также сравнивали с таковой DHT.
В этом исследовании впервые были обнаружены соединения, не обладающие стероидной структурой и способные связываться с рецептором андрогена в качестве агониста транскрипционной активности. Помните, что транскрипция - это первый шаг в синтезе белка. Какая-то ирония в том, что эти соединения были созданы с использованием структуры известных антибиотиков.-андрогены. Одно конкретное соединение, названное R-1, обладало очень похожей андрогенной активностью с таковой у DHT. Учитывая, что тестостерон имеет аффинность связывания (с рецепторами андрогенов), которая составляет всего ~ 10-50% от сродства DHT, в то время как некоторые из этих новых нестероидных соединений имели сродство, почти идентичное сродству DHT, показывает, что эти новые соединения обладают огромным сродством. потенциал в бодибилдинге. Разумеется, данных о скоростях диссоциации не было. Считается, что разные скорости диссоциации тестостерона и ДГТ ответственны за большую эффективность ДГТ.
Так зачем создавать лекарства, которые действуют как стероиды , но не являются стероидами? Ну, проще говоря, побочные эффекты и контроль. Многие из нежелательных побочных эффектов тестостерона и его производных являются результатом его структуры. Конечная цель в создании лиганда для рецептора андрогена для миотропной активности будет состоять в том, чтобы создать лекарство, которое имеет высокую аффинность связывания (то есть аналогичную, если не больше, чем DHT), а также медленную скорость диссоциации и низкую скорость печеночного клиренса от система. Неспособность этих препаратов превращаться в эстроген также является большим преимуществом их нестероидной структуры. Еще одно преимущество - период полураспада. В пробиркеисследование, вы не можете предсказать период полураспада. Однако нет оснований сомневаться в том, что период полураспада этих соединений может быть больше, чем у тестостерона и его производных. Это позволит уменьшить частоту дозирования и, возможно, более низкие дозировки. Наконец, нужно признать, что любого из побочных эффектов, которые являются результатом простой активности андрогенов, нельзя избежать даже с помощью нестероидных андрогенов. С этими побочными эффектами придется бороться в дальнейшем, после активации рецептора.
К счастью, авторы сообщили, что они будут продолжать исследовать эти соединения, а также другие недавно синтезированные соединения в своей лаборатории. Они даже продолжили говорить, что есть признаки того, что эффективность и действенность могут быть увеличены с небольшими изменениями в их существующих структурах. Я рискну и скажу, что первые нестероидные андрогенные / анаболические препараты, несомненно, будут результатом этого исследования и тех, которые следуют из этой лаборатории. Следите за обновлениями MESO-Rx, чтобы узнать о дальнейших разработках этих новых анаболиков.
