Наука о тренболоне, часть 3

Мы собираемся углубиться в анаболические свойства тренболона в этой части серии статей . Стоит повторить, что все исследования, имеющие отношение к сегодняшней тематике, проводились на животных. Итак, моя цель состоит в том, чтобы осветить то, что доступно в литературе, и начать обсуждение того, что актуально для нас, бодибилдеров. Многие из лежащих в основе механизмов будут сходными у млекопитающих, и я сделаю все возможное, чтобы указать, когда это не так.

IX. Анаболизм

Прежде чем мы приступим к исследованиям, важно отметить, что существуют различия между людьми и животными, наиболее часто используемыми в исследованиях тренболона (например, овцами, мышами, коровами и т. д.). По мере того, как мы углубляемся в исследования, я бы хотел, чтобы мы все помнили об этих различиях, поскольку они, безусловно, могут повлиять на релевантность для людей.

Большинство скелетных мышц грызунов имеют очень низкий процент AR-положительных ядер. Примером может служить длинный разгибатель пальцев, расположенный ближе к передней части ноги, только с 7% AR-положительных миоядер [ ]. Это не всегда верно, так как мышечный комплекс, поднимающий задний проход/бульбокавернозный (LABC) (расположенный рядом с тазом), содержит 70-75% AR-позитивных миоядер и испытывает сильный миотропный ответ на введение андрогенов [ Таким образом, если вы сравниваете несколько исследований на грызунах, и в них использовались комбинации этих мышц, то вы, вероятно, можете ожидать больших расхождений в результатах.

И наоборот, крупный рогатый скот, как правило, очень чувствителен к андроген-индуцированным стимулам из-за высоких концентраций АР в скелетных мышцах и сателлитных клетках крупного рогатого скота [ ]. Нам необходимо дополнительно понять, что быки — это зрелые и неповрежденные самцы, тогда как бычки — это самцы, которые были кастрированы до достижения половой зрелости. Подавляющее большинство испытаний будет проводиться на бычках, так как имплантация тренболона относительно не влияет на интактных быков. Они, вероятно, уже достигли своего максимального потенциала роста с повышенным уровнем эндогенных гормонов, однако комбинированные имплантаты TBA/E2 необходимы для обеспечения максимального роста и эффективности кормления кастрированных бычков Телки — это молодые самки, которые никогда не телились; они также иногда используются для испытаний имплантации.

Интактные быки производят очень высокий уровень тестостерона. В дополнение к тому, что они очень плохо реагируют на имплантацию, они также обычно имеют более крупные мышечные волокна, чем бычки [ . Быки также, как правило, имеют более высокий процент быстросокращающихся окислительно-гликолитических волокон в сочетании с более низким процентом быстросокращающихся гликолитических волокон в мышцах длиннейшей мышцы спины (LD), чем бычки [ . Именно по этим причинам быки дают более высокий общий выход туши, но, как правило, имеют более низкий класс качества. У кастрированных бычков, как правило, больше наружного жира и мраморность, однако это компенсируется снижением скорости прироста веса и меньшей эффективностью кормления. Поэтому в поисках более высоких удоев с более качественным мясом исследователи начали исследовать анаболические имплантаты, чтобы увидеть, могут ли они производить лучшее из обоих миров.

Наконец, небольшое замечание: люди очень похожи на коров в том, что мы также сильно реагируем на андрогенные стимулы из-за высокого процента AR-положительных миоядер [

Сродство к андрогенным рецепторам

Было показано, что тренболон связывается как с АР человека, так и с АР различных других видов примерно в три раза сильнее, чем тестостерон, или примерно на уровне ДГТ [ ]. В АР человека активный метаболит 17β-TbOH показал аффинность связывания 109% по сравнению с ДГТ, а неактивный метаболит 17α-TbOH — 4,5% [ ]. При этом исследования связывания с рецепторами следует рассматривать как дешевый и быстрый инструмент для первоначальной оценки лиганда, не принимая во внимание такие вещи, как последующая инициация транскрипции генов и т. д. Другими словами, поскольку тренболон связывается с в три раза большей сродство, чем тестостерон к AR, это не означает буквально, что он будет производить в три раза больше гипертрофии.

Кроме того, в сравнительных исследованиях было показано, что тренболон вызывает равный или немного больший рост мышечного комплекса LABC по сравнению с тестостероном [ ]. LABC представляет собой андроген-чувствительную ткань, в которой отсутствуют ферменты 5α-редуктазы. В то время как тестостерон оказывает усиленное действие в тканях, экспрессирующих 5α-редуктазу, тренболон оказывает одинаковое воздействие на эти ткани по сравнению с теми, которые не экспрессируют, что приводит к благоприятному соотношению анаболических и андрогенных свойств по сравнению с тестостероном [Мы подробнее остановимся на этом, когда будем обсуждать риски рака простаты позже в этой серии статей.

Х. Гипертрофия

Изначально я планировал очень глубоко погрузиться в механизмы, лежащие в основе гипертрофии, однако я думаю, что это лучше сделать в отдельной статье, поскольку это очень сложная тема. Тем не менее, мне все равно нужно будет охватить основные элементы гипертрофии, иначе многое из этой темы может оказаться более запутанным, чем должно быть. Поэтому я не буду слишком глубоко погружаться во внутриклеточные сигнальные пути, так как это сделало бы эту статью излишне раздутой. Если есть достаточный интерес, возможно, статья на эту тему может стать будущим проектом.

Основы гипертрофии

Прежде чем мы приступим к исследованиям, давайте немного поговорим о том, что такое гипертрофия и как она возникает у млекопитающих. Опять же, это будет скорее высокоуровневый обзор темы, но, надеюсь, достаточно глубокий, чтобы термины, используемые позже, были лучше поняты.

Количество мышечных волокон у млекопитающих в основном фиксировано при рождении, поэтому постнатальный рост мышц должен быть результатом гипертрофии существующих мышечных волокон. Эта гипертрофия волокон требует увеличения количества миоядер, присутствующих в этих волокнах; однако ядра, присутствующие в мышечных волокнах, не могут делиться, поэтому ядра должны поступать извне волокна [ ]. Источником ядер, необходимых для поддержания гипертрофии волокон, является группа одноядерных миогенных клеток (клеток-сателлитов), расположенных между базальной пластинкой и плазматической мембраной (сарколеммой) мышечных волокон [ 25 ].]. Существует сильная корреляция между скоростью постнатального роста и скоростью накопления сателлитных клеток в мышечных тканях. Казалось бы, это имеет смысл, поскольку будет доступно больше общих механизмов для подпитки процесса гипертрофии [

Эти мышечные сателлитные клетки играют решающую роль в постнатальном росте мышц, сливаясь с существующими мышечными волокнами, обеспечивая ядра, необходимые для постнатального роста волокон. У новорожденных животных гораздо более высокий процент мышечных ядер составляют сателлитные клетки, но этот процент значительно снижается с возрастом [. Мало того, что количество сателлитных клеток уменьшается, но те клетки, которые все еще присутствуют, выходят из пролиферативного состояния клеточного цикла и входят в состояние покоя, что, следовательно, приводит к плато роста. Таким образом, поиск способов преодоления этих физиологических ограничений может гипотетически привести к более высоким темпам постнатального роста.

Чтобы обеспечить достаточное количество пригодных для использования сателлитных клеток, их сначала необходимо активировать, что позволит им пройти через клеточный цикл и в конечном итоге внести ДНК в существующее мышечное волокно. После активации этих спящих сателлитных клеток впоследствии возникает потребность в факторах роста, способных стимулировать пролиферацию и дифференцировку сателлитных клеток. И IGF-1, и фактор роста фибробластов-2 (FGF-2) являются примерами мощных стимуляторов пролиферации сателлитных клеток ] . IGF-I уникален тем, что способствует дифференцировке мышечных клеток в скелетных мышцах, тогда как FGF-2 ингибирует дифференцировку [ ]. Я расскажу больше о взаимосвязи между тренболоном и ИФР-1 чуть позже в этой статье.

Таким образом, сделав небольшой шаг назад, когда происходит событие активации гипертрофии (например, упражнение или повреждение мышц), это приводит к пролиферации сателлитных клеток. Эта пролиферация сателлитных клеток заставляет их сливаться с существующими мышечными волокнами, обеспечивая новые ядра для гипертрофии и восстановления, а также для поддержки усиленного синтеза белка. Слишком упрощенный способ думать об этом — сателлитные клетки могут быть активированы для пролиферации (деления) и передачи своей ДНК (ядер) существующим мышечным волокнам (дифференциация).

Эта донорская ДНК приводит мышечные волокна к образованию слияния миобластов (пролиферирующих клеток) в многоядерные мышечные волокна, называемые миотрубками. Эти мышечные трубки могут сливаться с существующими мышечными волокнами или даже друг с другом, непосредственно генерируя новые мышечные волокна. Это настолько глубоко, насколько я хочу сейчас затронуть эту тему.

Эффекты, стимулирующие рост

Эффект тренболона, стимулирующий рост, хорошо известен и изучается исследователями на протяжении десятилетий. Цель всегда заключалась в том, чтобы найти способы увеличения выхода мяса наряду с более высоким качеством конечного продукта. Сейчас мы сосредоточимся в первую очередь на выходе мяса, так как качество мяса часто имеет тенденцию совпадать с количеством внутримышечного содержания жира. Это больше относится к сфере липолиза, который мы рассмотрим позже в этой серии статей.

Было показано, что тренболон увеличивает общий рост тела и массу скелетных мышц в различных исследованиях на животных при введении отдельно [в комбинации с тестостероном и эстрадиолом [ ], а также в комбинация с эстрадиолом плюс гормоном роста [ Этот потенциал гипертрофии практически повсеместно наблюдается и применим ко многим различным методам введения, а также к видам животных.

Интересно, что многочисленные исследования показали, что комбинированный имплантат TBA/E2 более эффективен, чем только TBA или E2, в стимуляции роста откормочных бычков Гипотеза о том, что эстрадиол усиливает анаболические эффекты тренболона, выдвигалась еще в 1970-х годах [ 75–76 ]. Потенциально еще более интересным является то, что комбинированное лечение увеличивает потенциал гипертрофии, несмотря на то, что оно приводит к снижению уровня тренболона в сыворотке крови примерно вдвое [

Одна из причин, по которой я подозреваю, что это так, особенно у бычков, заключается в том, что имплантация тренболона подавляет эндогенные уровни эстрадиола из-за его воздействия на ось HPG. Эстроген и, в частности, активность ароматазы являются мощными стимуляторами оси GH/IGF. В поддержку этой гипотезы было показано, что имплантация только тренболона снижает уровень ГР в сыворотке [ ]. И наоборот, было показано, что у бычков, которым имплантировали только Е2, в крови повышены концентрации как ГР, так и ИФР-1 [ .]. Эти комбинированные имплантаты TBA/E2, вероятно, приводят к повышению уровня GH и могут даже изменять количество и/или сродство GHR в таких тканях, как печень []. Как мы узнали ранее, наличие адекватных факторов роста для стимуляции пролиферации и дифференцировки сателлитных клеток является решающим шагом в процессе гипертрофии.

Оптимальные соотношения TBA/E2

Поскольку комбинированное лечение, по-видимому, улучшает анаболические характеристики, во многих испытаниях на протяжении многих лет пытались ответить на вопрос, каково оптимальное соотношение ТБК/Е2 для достижения максимального коэффициента роста? Были некоторые, кто заявлял, что ответ находится где-то между 5:1 и 8:1 [ 52 , 54 ], однако результаты сильно изменились за эти годы. На самом деле, в одном испытании среднесуточные темпы роста (ADG) были довольно схожими у бычков, которым имплантировали 25 мг E2, 120 мг TBA или комбинированный имплантат 120 мг TBA + 24 мг E2 [

Другое исследование показало, что 120 мг ТБК + 24 мг Е2 увеличивают средние темпы прироста на 20-25% и эффективность кормления на 15-20% []. На самом деле было показано, что комбинированное лечение приводит к более активной пролиферации сателлитных клеток полуперепончатой мышцы (подколенного сухожилия) контрольных бычков на 50% [ ]. Как вы помните ранее, пролиферация сателлитных клеток является решающим этапом в процессе гипертрофии. Другие исследования также показали вызванное тренболоном увеличение как активации, так и пролиферации сателлитных клеток ] . Похоже, что тренболон и тестостерон увеличивают количество сателлитных клеток на мышечное волокно в одинаковой степени [ .] так что это не уникальный эффект тренболона. Его воздействие на сателлитные клетки может быть, по крайней мере частично, опосредовано через рецептор ИФР-1, поскольку ингибирование нескольких нижестоящих мишеней ИФР-1 (например, МАРК, МЕК/ERK, PI3K/Akt) подавляет индуцированную тренболоном пролиферацию сателлитных клеток в клетке. культуры [

В 2007 году FDA одобрило Revalor-XS, который представляет собой 200 мг TBA + 40 мг E2, предназначенный для замедленного высвобождения гормонов благодаря специальному полимерному покрытию шести из десяти гранул в упаковке. Это выгодно, так как традиционные методы имплантации требуют нескольких имплантов, которые потенциально могут добавить стресс, который может негативно повлиять на производительность крупного рогатого скота. Большая часть различий в результатах испытаний за эти годы вполне может быть связана с этим. Испытания Revalor-XS показали, что более высокие дозы TBA/E2 улучшают продуктивность бычков, когда бычки находятся на корме в течение более длительного времени [ Несмотря на предположение о том, что множественные имплантаты могут вызвать дополнительный стресс у бычков, схема отсроченного высвобождения Revalor-XS на самом деле не оказывала какого-либо уникального влияния на производительность бычков или качество по сравнению со стратегией реимплантации равной дозы TBA + E2.

Эффекты ИФР-1

Было показано, что имплантаты TBA/E2 значительно повышают уровень IGF-1. Эти комбинированные методы лечения привели к повышению уровня IGF-1 в сыворотке [увеличению экспрессии мРНК IGF-1 в печени [ и увеличению экспрессии мРНК IGF-1 в тканях скелетных мышц [ .

Также было показано, что имплантаты, содержащие только ТВА, повышают уровень ИФР-1 у различных видов, однако не близко к степени комбинированных имплантатов [ . На самом деле, тренболон не увеличивает значительно ни аутокринный, ни эндокринный ИФР-1 в большей степени, чем тестостерон. Одно исследование даже продемонстрировало, что тестостерон увеличивает аутокринный уровень IGF-1 немного выше, чем TBA [ ]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что любое воздействие на ИФР-1 может быть опосредовано через эстрадиол и даже может стимулироваться с помощью различных механизмов рецепторов андрогенов и эстрогенов, которые включают участие рецептора, связанного с G-белком (GPR30) [ ]. Одно исследование, в частности, показало, что повышенная аутокринная экспрессия IGF-1 в скелетных мышцах требует эстрогена, а имплантаты, содержащие только TBA, не приводят к увеличению уровней мРНК IGF-1 в мышцах [ ]. Конечно, разумно предположить, что может быть порог, который необходимо соблюдать, который может быть нереалистичным в испытаниях на животных. Давайте перейдем к изучению клеток, чтобы посмотреть, подтвердится ли эта гипотеза.

Исследования in vitro с использованием бычьих сателлитных клеток (BSC) показали дозозависимую связь между уровнями мРНК тренболона и ИФР-1. В клетках, обработанных 1 нМ или 10 нМ тренболона в течение 48 часов, уровни мРНК ИФР-1 были в 1,7 раза выше, однако на уровни мРНК не влияли обработки 0,001, 0,01 или 0,1 нМ [ ]. Также оказалось, что эффекты были, по крайней мере, частично опосредованы через AR, так как совместное лечение флутамидом (ингибитором AR) полностью свело на нет повышенную экспрессию IGF-1, наблюдаемую в этих культурах [

Чтобы увидеть повышенный уровень ИФР-1 после имплантации, не требуется много времени. В одном испытании ягнята, которым имплантировали Revalor-S (120 мг TBA / 24 мг E2), показали повышение уровня IGF-1 в сыворотке на 3 и 10 день на 43% и 62% соответственно [ Этот повышенный уровень ИФР-1 сохранялся в течение всех 24 дней исследования, а стационарные уровни мРНК ИФР-1 в печени были на 150% выше у имплантированных ягнят, чем у контрольной группы, что позволяет предположить, что печень, вероятно, является основным источником повышенного циркулирующего ИФР-1. . Уровни мРНК аутокринного IGF-1 также были на 68% выше в длиннейших мышцах имплантированных ягнят, чем в контроле. Однако дозировка ТБК и Е2 на килограмм массы тела была примерно в три раза выше, чем доза, одобренная для применения у бычков. Из-за различий в видах и дозировках следует проявлять осторожность при попытке применить эти результаты к быкам.

Было показано, что использование той же дозы у бычков приводит к более высоким уровням IGF-1 в сыворотке по сравнению с неимплантированным крупным рогатым скотом в течение 6-42 дней после имплантации [ В течение всего лишь 48 часов у имплантированных бычков концентрация IGF-1 в сыворотке увеличилась на 13,4% [ . На 21-й и 40-й дни у имплантированных бычков уровни ИФР-1 были на 16% и 22% выше по сравнению с контрольной группой. Теперь становится интересным, что уровни IGF-1 достигли пика в этот период времени и впоследствии начали падать на 115-й день исследования, где они в конечном итоге оказались схожими со значениями в 1-й день. При этом у контрольных бычков по-прежнему был более низкий уровень IGF-1, чем в первый день. Таким образом, несмотря на то, что повышение уровня ИФР-1 кажется преходящим, имплантаты по-прежнему обеспечивают общий аддитивный эффект даже при длительном использовании.

Другие испытания на крупном рогатом скоте показали образцы мышц с более высоким уровнем мРНК ИФР-1 в течение 30-40 дней после имплантации [ У этих имплантированных животных также было больше пролиферирующих сателлитных клеток, чем у неимплантированных бычков, что позволяет предположить, что вызванное TBA/E2 увеличение мышечного IGF-I может быть, по крайней мере, частично ответственным за рост мышц, наблюдаемый у имплантированных бычков. Как мы обсуждали ранее, хорошо известно, что постнатальный рост мышц зависит от слияния сателлитных клеток с существующими волокнами, чтобы обеспечить миоядра, необходимые для поддержки роста [ Это увеличение также важно, потому что в это время у годовалого крупного рогатого скота присутствует лишь небольшое количество сателлитных клеток, и многие из существующих клеток перешли в состояние покоя или вышли из клеточного цикла. Также стоит упомянуть, что сверхэкспрессия IGF-1 продлевает репликативную продолжительность жизни сателлитных клеток, по крайней мере, в клеточных культурах [ ]. Таким образом, кажется разумным предположить, что повышенная экспрессия мышечного IGF-I играет роль в вызванном ААС увеличении количества мышечных сателлитных клеток.

В другом исследовании было показано, что уровни мРНК IGF-1 в стационарном состоянии в печени у бычков с имплантированными имплантатами были на 69% выше, что еще раз свидетельствует о том, что печень может быть важным фактором, способствующим увеличению циркулирующего IGF-1 у животных с имплантированными имплантатами [ Обратите внимание, что было проведено как минимум одно известное мне исследование, в котором не было выявлено различий в концентрации IGF-1 между имплантированными бычками и контрольным скотом Однако это скорее будет исключением, чем правилом.

Элемент ответа на андрогены (ARE) был идентифицирован в промоторной области гена IGF-I, что позволяет предположить, что комплекс рецептор-лиганд андрогена может взаимодействовать с этим ARE для стимуляции транскрипции гена IGF-I. Однако андрогены, как правило, действуют через несколько механизмов на мышцы, а эстрогены имеют тенденцию действовать на гипоталамус/переднюю долю гипофиза, чтобы стимулировать ось GH/IGF [ ]. Было показано, что взаимосвязь между эстрогеном и осью GH/IGF является аддитивной

Эстроген Праймер

Поскольку мы в любом случае движемся в этом направлении, давайте немного сосредоточимся на эстрогене, прежде чем двигаться дальше.

Исследования in vitro показали, что обработка культур сателлитных клеток крупного рогатого скота в течение 48 часов с помощью E2 значительно увеличивает экспрессию мРНК IGF-1 [ . Это согласуется с тем, что мы уже знаем о Е2, так как было показано, что он стимулирует экспрессию мРНК ИФР-1 в ряде тканей ] . Интересно, что совместное лечение с ICI (антагонистом рецептора эстрогена) не подавляло эту E2-стимулированную экспрессию IGF-1. Это позволяет предположить, что механизм, посредством которого E2 стимулирует экспрессию мРНК IGF-I в BSC, может отличаться от механизма, действующего в других тканях, которые были изучены на сегодняшний день.

Несмотря на то, что ген IGF-I не содержит традиционного элемента ответа на эстроген (ERE) в своей регуляторной области, E2-стимуляция экспрессии мРНК IGF-I может происходить посредством пути, включающего энхансер AP-1 []. Как упоминалось ранее, в дополнение к классическим рецепторам эстрогена, рецептор 30, связанный с G-белком (GRP30), может играть роль в опосредовании действия эстрогена [ ]. Это имеет отношение к нашим интересам, поскольку мышечная ткань содержит мРНК GPR30, а иммуногистохимические исследования локализовали рецепторный белок GPR30 в клетках скелетных мышц [ . Кроме того, эффекты агониста/антагониста GPR убедительно указывают на то, что рецептор GPR30 участвует в стимулированном E2 увеличении мРНК IGF-1, наблюдаемом в культурах сателлитных клеток крупного рогатого скота [

Воздействие на мышечные волокна

Имплантация TBA/E2 увеличивает площадь поперечного сечения (CSA) мышечных волокон из-за начального увеличения транскрипции ДНК с последующим увеличением ядер в мышечных волокнах, которые поддерживают гипертрофию [ ]. Традиционно было показано, что TBA (самостоятельно или в сочетании с E2) увеличивает CSA мышечных волокон типа I, но не типа II [ . Также было показано, что комбинированная имплантация бычков на откормочных площадках увеличивает CSA I и IIA типов в мышцах LM [ ]. Были исключения, так как в одном исследовании было показано увеличение количества волокон типа IIB без какого-либо влияния на размер или количество волокон типа I [ . Эти испытания, взятые в целом, позволяют предположить, что тренболон индуцирует переключение волокон с более гликолитических на более окислительные, что указывает на увеличение окислительной способности волокон скелетных мышц.

Возвращаясь к потенциальным различиям, наблюдаемым у видов, несмотря на увеличение мышечной массы и размера мышечных волокон, количество миоядер на волокно не увеличивалось при введении крысам тренболона или тестостерона [ Это противоречит результатам более раннего исследования, однако тестостерон вводили, начиная с начала полового созревания, которое является фазой быстрого роста мышц LABC по сравнению с более зрелыми мышцами в предыдущем исследовании [ ]. Весьма вероятно, что андроген-индуцированная гипертрофия у взрослых крыс без физической нагрузки может не требовать добавления миоядер [что как бы идет вразрез с тем, о чем мы говорили всю статью. Но это именно те вещи, на которые следует обращать внимание при просмотре испытаний на животных и попытке установить закономерности, которые потенциально могут быть перенесены на людей.

Эффекты рецепторов андрогенов

Было проведено несколько экспериментов in vitro, которые показали , что тренболон повышает экспрессию мРНК AR [111-112 ] . Тем не менее, по-видимому, существует эффект потолка, когда более высокие дозы не могут изменить уровни мРНК в той степени, в какой они присутствуют в необработанных контрольных культурах [

Однако это не всегда было продемонстрировано в испытаниях, поскольку некоторые из них не показали опосредованного тренболоном действия на экспрессию мРНК AR [ ]. Это несоответствие может быть связано с тем, что повышенная экспрессия AR возникает в более ранний момент времени, чем сбор данных в этих испытаниях, но это спекулятивно. Данные in vitro также указывают на то, что тренболон индуцирует транслокацию АР человека в ядро клетки дозозависимым образом, а также стимулирует транскрипцию генов, по крайней мере, в той же степени, что и ДГТ [

XI. Атрофия / антикатаболизм

Репутация тренболона как гормона, сохраняющего мышцы, на самом деле вполне заслужена. Я хотел бы кратко остановиться на основах атрофии скелетных мышц, прежде чем погрузиться в литературу, связанную конкретно с тренболоном.

Во время различных катаболических состояний убиквитин-протеасомный путь усиливает расщепление белка, что приводит к атрофии скелетных мышц. В частности, две убиквитинлигазы, MuRF1 и MAFbx (также называемые атрогин-1), служат маркерами атрофии скелетных мышц при различных катаболических состояниях, таких как голодание, рак, почечная недостаточность и диабет [ ]. Было показано, что тренболон значительно снижает экспрессию мРНК MuRF1 и атрогина-1 в тканях скелетных мышц в 3 раза у кастрированных крыс. Уровень атрогина-1 подавлялся у этих животных даже в большей степени, чем введение тестостерона [

глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды — это стероидные гормоны, которые помогают регулировать метаболический гомеостаз всего организма. Они также оказывают свое влияние на скелетные мышцы, при этом повышенное воздействие на них может привести к атрофии тканей. Основными представителями семейства глюкокортикоидов являются кортизол, кортикостерон и кортизон. Они связываются с внутриклеточным глюкокортикоидным рецептором (ГР), где они активируются и проявляют свои эффекты. Стоит отметить, что кортизол может связываться как с ГР, так и с минералокортикоидным рецептором (МР), однако подробное рассмотрение этого вопроса выходит за рамки этой серии статей.

Было показано, что тренболон снижает способность связывания глюкокортикоидов, вызывая снижение количества ГР в тканях скелетных мышц [ Исследования in vitro продемонстрировали, что тренболон действует как антагонист глюкокортикоидных рецепторов [ , несмотря на то, что 17β-TbOH обладает относительной аффинностью связывания с бычьим глюкокортикоидным рецептором только на 9,4% по сравнению с кортизолом [ Другие исследования показали, что тренболон снижает способность кортизола связываться с ГР скелетных мышц, а также подавляет общую экспрессию ГР ] . Фактически, тренболон подавляет экспрессию ГР на 50% сильнее, чем тестостерон [ .]. И его антиглюкокортикоидные действия, вероятно, помогают ему производить значительно более сильное ингибирование распада мышечного белка (MPB), чем тестостерон, который лишь немного снижает MPB, одновременно увеличивая MPS [

Было показано, что тренболон снижает концентрацию циркулирующего кортикостерона у грызунов [ ], а также кортизола у имплантированного крупного рогатого скота [ . Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что тренболон действует на надпочечники, подавляя АКТГ-стимулированный синтез кортизола, а также подавляя высвобождение кортизола [ ].

Теперь мы можем попытаться еще немного экстраполировать то, что могут сделать эти пониженные уровни глюкокортикоидов. Например, глюкокортикоиды ингибируют поглощение глюкозы и помогают стимулировать распад гликогена в скелетных мышцах, ослабляя индуцированную инсулином транслокацию GLUT4 к клеточным мембранам [ . Передача сигналов инсулина в мышечных тканях существенно подавляется глюкокортикоидами [ ]. С учетом сказанного, возможно ли, что прием тренболона может создать условия для повышенного использования глюкозы? Мы уже видели его способность повышать чувствительность к инсулину на моделях крыс, а что, если запустить его вместе с экзогенным инсулином?

Глюкокортикоиды также имеют тенденцию повышать внутримышечный уровень триглицеридов [ . Разумно ли поэтому предположить, что косметические эффекты, традиционно приписываемые тренболону, могут иметь какое-то отношение к этому? Если тренболон снижает внутримышечный уровень триглицеридов, то может ли это быть основным фактором, почему у многих мышцы выглядят более сухими? Я вернусь к некоторым из этих вопросов в заключительных замечаниях серии статей.

Влияние на синтез и расщепление белка

Один из самых забавных фактов о тренболоне заключается в том, что скорость синтеза мышечного белка (СМП) фактически снижается при его приеме. Это было продемонстрировано в исследованиях либо с имплантатами TBA, либо с имплантатами TBA+E2 [ ]. Многие люди слышат это и удивляются, как тренболон может быть таким мощным анаболиком, когда он снижает показатели MPS? Ключ здесь восходит к влиянию тренболона на MPB, поскольку он очень хорошо снижает уровень MPB в большей степени, чем MPS, что приводит к чистому анаболическому состоянию.

На самом деле, несмотря на снижение показателей СМП, было показано, что тренболон увеличивает задержку азота в организме у различных видов []. Опять же, это во многом связано с влиянием тренболона на показатели MPB. Было показано, что он вызывает значительное снижение уровня общего и миофибриллярного MPB у различных видов [ ].

Стоит отметить, что исследования in vitro фактически показали вызванное тренболоном увеличение частоты СМП в зависимости от концентрации. Они могут быть значительными, вплоть до 1,7-кратного увеличения при использовании самой высокой дозы 10 нМ в исследовании [. Таким образом, подобно тому, что мы видели ранее с экспрессией ИФР-1, может быть момент, когда тренболон перестает подавлять СМП и начинает его усиливать. Вполне вероятно, что этот момент выходит за рамки реалистичных вариантов использования в реальном мире, поскольку исследования in vivo на различных животных не показывают такого же эффекта. В этих клетках скорость деградации белка также была снижена, при этом самая высокая доза ТБК вызывала скорость деградации, составляющую 70% от скорости деградации, показанной в культурах без ТБК. Это был, по крайней мере, частично AR-опосредованный эффект, поскольку флутамид подавляет способность тренболона стимулировать синтез белка, а также подавлять скорость деградации белка. Обработка клеточных культур JB1 (ингибитором IGF-1) также влияет на эффекты тренболона на синтез/деградацию белка, поэтому весьма вероятно, что эти эффекты в некоторой степени требуют как рецептора AR, так и рецептора IGF-1.

Также было показано, что тренболон подавляет деградацию аминокислот в печени [ Это также может быть ключевым фактором общего воздействия на МПБ, поскольку здесь происходит первый этап деградации аминокислот – удаление азота. Фактически, основным местом деградации аминокислот у млекопитающих является печень.

Воздействие на кости

Возрастной гипогонадизм является основным фактором, способствующим потере костной массы у пожилых мужчин [ . Как мы уже обсуждали ранее, де-факто лечением гипогонадизма является тестостерон (ТЗТ). Проблема в том, что ЗТТ дает лишь незначительное улучшение минеральной плотности костной ткани у пролеченных субъектов . И наоборот, супрафизиологические дозы тестостерона полностью защищают от потери костной массы, однако имеют множество нежелательных побочных эффектов [ ]. Итак, мы снова в том же месте, где были раньше, где мы ищем защитные эффекты супрафизиологических доз, но без нежелательных сторон.

Ранние показания являются многообещающими, поскольку испытания на грызунах демонстрируют, что тренболон предотвращает потерю костной массы, вызванную гипогонадизмом, у кастрированных крыс в степени, равной таковой при супрафизиологическом тестостероне, но не вызывая роста простаты или повышения уровня гемоглобина, которые часто наблюдаются при лечении тестостероном [

Тренболон потенциально оказывает часть своего влияния на кости за счет снижения циркулирующего кортикостерона за счет своей антиглюкокортикоидной активности [ ]. И, несмотря на то, что тренболон подавляет эстроген, он по-прежнему обладает свойствами сохранения костей, подобными тестостерону. Это похоже на то, что наблюдалось с ДГТ, поэтому создается впечатление, что неароматизирующиеся андрогены способны защищать кости непосредственно через пути, опосредованные АР ] . До сих пор существуют взгляды, согласно которым небольшая степень специфичной для скелета ароматизации тестостерона в E2 необходима для защиты костей у мужчин [ . Таким образом, прежде чем можно будет сделать какие-либо выводы, необходимо провести долгосрочные испытания с ТБК.

Наука о тренболоне, часть 3