Лечение и профилактика выпадения волос, вызванного ААС, часть 2

В моей статье обсуждал более традиционные методы лечения андрогенетической алопеции, а именно пероральные и местные версии финастерида и миноксидила. В этой статье я расскажу о некоторых из наиболее новых или экспериментальных препаратов, таких как местные антагонисты рецепторов андрогенов, терапия обогащенной тромбоцитами плазмой (PRP), модуляторы передачи сигналов Wnt и простагландины.

Антагонисты рецепторов андрогенов

Подход антагонистов андрогенных рецепторов аналогичен подходу ингибиторов 5α-редуктазы, таких как финастерид и дутастерид: блокировать андрогенное действие. Однако механизм отличается. Ингибиторы 5α-редуктазы блокируют превращение тестостерона в более мощный андроген дигидротестостерон (ДГТ). Таким образом, андрогенный эффект тестостерона не будет усиливаться в тканях кожи головы. Антагонисты рецепторов андрогенов блокируют андрогенное действие, предотвращая связывание андрогенов с их рецепторами. Таким образом, их действие блокируется на уровне самого рецептора андрогенов, и, таким образом, оно нацелено практически на все андрогены, а не на какие-то определенные, как в случае с ингибиторами 5α-редуктазы. Проблема в том, что его воздействие действительно должно оставаться локализованным на коже головы. Блокирование общего действия андрогенов в других тканях, таких как мышечная ткань,

Одним из таких препаратов, который в настоящее время проходит клинические испытания, является класкотерон (Бризула). Его исследует фармацевтическая компания Cassiopea SpA. Исследования in vitro на клетках дермального сосочка человека показали, что это соединение эффективно ингибирует действие андрогенов [1]. Он сделал это в большей степени, чем энзалутамид, другой антагонист рецепторов андрогенов, который используется при лечении рака предстательной железы, и в сравнимой степени с финастеридом. Его сродство к рецептору андрогена относительно низкое, примерно в 100 раз ниже, чем сродство ДГТ к рецептору андрогена [2]. На самом деле это не проблема, вы можете компенсировать это, просто убедившись, что клетки волосяных фолликулов подвергаются воздействию достаточно высокой концентрации соединения. Однако возникает вопрос, каково его сродство к другим стероидным рецепторам. например, глюкокортикоидный рецептор. Если он не обладает достаточно высокой специфичностью в отношении рецептора андрогена, вы можете получить побочные эффекты, связываясь с этими другими рецепторами. В свою очередь, это может привести к побочным эффектам. Опять же, это не обязательно проблема, если системное воздействие минимально или отсутствует.

В августе 2020 г. FDA одобрило крем класкотерона 1 % (Winlevi) для лечения вульгарных угрей у пациентов 12 лет и старше [3]. Так что в соответствии с ожиданиями они добиваются одобрения и лечения андрогенетической алопеции. Действительно, в 2019 году они завершили исследование фазы 2 с участием 404 мужчин по лечению андрогенетической алопеции (EudraCT № 2016-003733-23).

Субъектов лечили 2,5, 5,0 или 7,5 % 1 мл раствора класкотерона, который нужно было наносить два раза в день, или 0,0 (носитель) и 7,5 % один раз в день, или носитель два раза в день в течение года. Хотя результаты еще не были опубликованы в научной литературе (пока?), их все еще можно просмотреть в Интернете. Количество волос на общей площади значительно увеличилось по сравнению с группой, получавшей раствор носителя, во всех группах лечения. (В основном потому, что в группе с раствором носителя наблюдалось значительное уменьшение общего количества волос на площади, отражающее прогрессирование андрогенетической алопеции.) Интересно, что рейтинги оценки роста волос были одинаковыми во всех группах, хотя в группах лечения сообщалось об увеличении несколько чаще ( от 56,1 до 61,8 % субъектов по сравнению с 50,0 % в группе, получавшей только носитель). Нежелательные явления были сходными во всех группах.

Системное воздействие 1 % крема, используемого для лечения акне, минимально [4]. Данные для их актуального решения в опубликованной литературе, к сожалению, отсутствуют. Сексуальные побочные эффекты не отслеживались в их исследовании, поэтому на основе этих результатов трудно вывести какое-либо потенциальное воздействие на систему.

В заключение: интересно узнать, что в 2016 году было завершено исследование, в котором раствор класкотерона сравнивали с 5% раствором миноксидила или плацебо для лечения андрогенетической алопеции (NCT02279823). Результаты никогда не публиковались в научной литературе. Для этого может быть несколько причин, но, пожалуй, самая очевидная из них — с точки зрения фармацевтической компании — это неутешительные результаты. У меня такое ощущение, что он не так хорош по сравнению с миноксидилом.

Еще один антагонист рецепторов андрогенов, о котором много говорят в Интернете, — RU58841 (также известный как PSK-3841 или HMR-3841). В 2004 году он находился на стадии II испытаний, но с тех пор разработка препарата прекращена. В то время его исследовала Proskelia, французское подразделение ProStrakan Group. Позже, в 2006 году, компания Galapagos приобрела Proskelia. Важно отметить, что результаты клинических испытаний никогда не сообщались в литературе. Ходят слухи, что у этого была финансовая причина. Это звучит правдоподобно, Proskelia была относительно небольшой компанией (поскольку она была приобретена за 16,5 млн долларов США в 2006 году). Затраты на клинические испытания фазы 3 очень высоки. Вы ищете как минимум несколько тысяч долларов США за предмет (в среднем они стоят несколько десятков тысяч долларов США за предмет). Если вы умножите это на, примерно, 1000-2000 предметов, которые вам нужны для такого испытания, быстро становится очевидным, что для достижения этой цели им, скорее всего, приходилось полагаться на инвесторов. Тем не менее, если бы Галапагосские острова были заинтересованы в этом соединении, они могли бы легко профинансировать третью фазу испытаний. Следует иметь в виду, что основной причиной того, что лекарства не проходят испытания фазы 3, является отсутствие эффективности или безопасности.

Он проявляет высокое сродство к человеческому рецептору андрогенов, немного более низкое, чем сродство к нему тестостерона (что примечательно, поскольку большинство антагонистов обычно имеют сродство значительно ниже) [5]. Были опубликованы некоторые данные испытаний на животных. Он показывает эффективность, подобную эффективности финастерида у короткохвостых макак [6]. У самок голых мышей, обработанных тестостероном, ксенотрансплантированная ткань скальпа от лысеющих мужчин показала более благоприятные результаты по сравнению с контрольной группой [7]. Честно говоря, эти испытания являются доклиническими по одной причине: они только дают представление о том, может быть интересно проводить клинические испытания. На самом деле они не предоставляют никакой дополнительной информации, поэтому я в основном упоминаю их для полноты картины. Без данных клинических испытаний ничего нельзя сказать об этом соединении.

Последнее замечание, которое я хотел бы сделать, заключается в том, что предполагается, что RU58841 может аллостерически воздействовать на рецептор андрогена [8]. Это означает, что он влияет на свою функцию, связываясь с сайтом, отличным от сайта связывания лиганда (где связываются андрогены). Это имеет очень важное практическое значение. При наличии конкурентного связывания его эффективность зависит от концентрации других лигандов (например, ДГТ). С аллостерическим связыванием дело обстоит иначе, поэтому его эффект не зависит от концентрации лиганда, что было бы идеально для пользователей анаболических стероидов, поскольку используемые в этом случае супрафизиологические дозы не повлияют на его эффективность. К сожалению, я не могу получить доступ к оригинальному исследованию, в котором утверждается эта функция.

Другим местным антагонистом андрогенных рецепторов является флуридил, также известный как топилутамид и продаваемый под торговой маркой Eucapil. Он одобрен для косметического использования в Чехии. Было опубликовано одно небольшое клиническое исследование, но его результаты не выглядят многообещающими [9]. 43 пациента с андрогенетической алопецией были рандомизированы для получения местного 2% раствора флюридила или плацебо в течение 9 месяцев. Подсчет волос в фазе анагена или телогена проводили через 0, 3, 6 и 9 месяцев. В то время как через 3 месяца наблюдалось большее увеличение количества волос в фазе анагена и большее уменьшение количества волос в фазе телогена в группе, принимавшей флуридил, по сравнению с плацебо, через 9 месяцев существенной разницы не было. (Они были практически одинаковыми на 9-месячной отметке.) Это довольно разочаровывает. Будущие испытания (которых я пока не ожидаю) могли бы прояснить, было ли это особенностью испытания или нет. Можно предположить, что для его эффективности может потребоваться более высокая концентрация раствора флюридила.

Терапия обогащенной тромбоцитами плазмой (PRP)

Я думаю, небольшое введение о богатой тромбоцитами плазме (PRP) уместно. Что это на самом деле? По сути, это концентрат крови с высокой концентрацией тромбоцитов и удаленными эритроцитами. Он производится с помощью процесса, называемого дифференциальным центрифугированием [9]. Произведенный PRP содержит концентрацию тромбоцитов примерно в 2–8 раз выше, чем в цельной крови. Достигаемая концентрация зависит от используемого устройства и метода. Обычно для подготовки PRP берется примерно 30 мл крови.

Тромбоциты важны для коагуляции, но также содержат различные факторы роста и цитокины [10]. Эти сигнальные молекулы являются причиной того, что они используются в различных областях медицины, включая дерматологию, например, при лечении андрогенетической алопеции. Тромбоциты высвобождают эти факторы роста и цитокины при активации, которая может происходить либо после инъекции в кожу головы, либо путем добавления солей кальция или тромбина к тромбоцитам перед инъекцией. Считается, что эти факторы роста действуют на клетки волосяного фолликула и тем самым оказывают благотворное влияние на лечение (андрогенетической) алопеции.

Учитывая, что не существует стандартизированной процедуры применения PRP, испытания могут демонстрировать разные результаты в результате разных процедур PRP. Хотя веские доказательства отсутствуют, считается, что предварительная активация тромбоцитов перед инъекцией и подготовка PRP с использованием так называемого протокола двойного вращения приводит к лучшим результатам.

В метаанализе 2020 г. оценивались эффекты PRP-терапии как метода лечения андрогенетической алопеции [11]. Он включал 30 рандомизированных контролируемых испытаний для качественного анализа, и 5 из них можно было использовать для количественного анализа. Терапия PRP была эффективна в увеличении плотности волос, а также их толщины. Фактически, он оказался более эффективным, чем миноксидил и финастерид. В то время как метаанализ 2017 года показал, что финастерид и местный 5% миноксидил увеличивают плотность волос на 18 и 15 волос на квадратный сантиметр соответственно, терапия PRP привела к среднему увеличению на 33 волоса на квадратный сантиметр.

Нежелательные явления были зарегистрированы в половине испытаний и ограничивались болью, местной эритемой (покраснением) и отеком, точечным кровотечением и преходящими головными болями, сонливостью, гематомами и повышенной чувствительностью кожи головы. О серьезных нежелательных явлениях не сообщалось. В целом, PRP-терапия очень перспективна.

Модуляторы пути Wnt/β-катенина

Путь Wnt/β-catenin участвует во многих клеточных процессах. И, как оказалось, этот путь также участвует в росте и развитии волосяных фолликулов [12, 13]. Канонический путь включает связывание белка Wnt с Frizzled — его рецептором клеточной поверхности — и его корецептором, родственным белку LDL-рецептора (LRP) [14]. Это запускает молекулярную игру нескольких белков, которые участвуют в деградации белка, называемого β-катенином, который модулирует транскрипцию генов. Без передачи сигналов Wnt β-катенин непрерывно расщепляется, тогда как при активации белком Wnt β-катенин начинает накапливаться в цитозоле. Затем β-катенин перемещается в ядро, где он будет стимулировать транскрипцию генов-мишеней Wnt.

Активатор Wnt, который в настоящее время исследуется для лечения андрогенетической алопеции, представляет собой SM04554 (также известный как Dalosirvat). Он разработан компанией Biosplice Therapeutics (ранее известной как Samumed), и было зарегистрировано и завершено 3 клинических испытания: NCT02275351, NCT02503137, NCT03742518. Эти номера NCT можно найти для просмотра их деталей. Испытание, зарегистрированное под номером NCT03742518, представляет собой исследование фазы II/III с 675 участниками, которые были рандомизированы в три группы. Одна группа использовала 0,15% раствор SM04554 один раз в день, другая использовала 0,25% раствор один раз в день, а третья группа получала раствор носителя. Испытание длилось 48 недель и завершилось 31 декабря 2020 года. К сожалению, результаты клинических испытаний в научной литературе (пока) не опубликованы. Однако, покопавшись в Google, вы можете найти несколько слайдов, которые использовались во время презентации на Международном конгрессе дерматологов и косметологов (INDERCOS) в марте 2019 года. В нем представлены некоторые результаты исследования фазы II, в том числе этот слайд:

Участники получали вмешательство в течение 90 дней, после чего последовало наблюдение через 45 дней. Что меня поразило, так это то, что 0,25 % раствор действовал намного хуже, чем 0,15 % раствор, и 0,15 % раствор тоже, по-видимому, начал действовать только после того, как дозировка была закончена. (Возможно, при таком лечении происходит некоторое начальное выпадение?) В любом случае, результаты меня не впечатляют. И я подозреваю, что испытания фазы III тоже не оправдались. Если вы используете Wayback Machine, чтобы заглянуть на веб-сайт Biosplice Therapeutics, вы увидите, что SM04554 все еще числится на нем в августе 2021 года. Если вы посмотрите сегодня, его больше нет на их странице конвейера. Они отказались от наркотиков?

Куда делся SM04554?

В целом, модуляторы сигнального пути Wnt обещают, но нам, возможно, придется подождать немного дольше, прежде чем мы увидим первый одобренный FDA.

простагландины

Простагландины оказались важными регуляторами цикла волосяных фолликулов (поскольку было обнаружено, что некоторые препараты на их основе, о которых я расскажу позже, приводят к локальному росту волос/гипертрихозу). Они синтезируются из жирной кислоты арахидоновой кислоты. В частности, считается, что простагландин D2 (PGD2) играет причинную роль в ингибировании роста волос при андрогенетической алопеции [15]. PGD2 является продуктом реакции, катализируемой ферментом простагландин-D2-синтазой (PTGDS), для которого простагландин H2 (PGH2) является его субстратом. PGH2 синтезируется непосредственно из арахидоновой кислоты, реакция, катализируемая ферментом циклооксигеназой (ЦОГ). Итак, вкратце:

Арахидоновая кислота (ЦОГ)-> PGH2 (PTGDS)-> PGD2

И наоборот, простагландин F2α (PGF2α) и простагландин E2 (PGE2) стимулируют рост волос [16]. И PGF2α, и PGE2 также являются производными от PGH2. Первый синтезируется синтазой PGF2α, а второй - синтазой PGE2.

Фармацевтическая промышленность также исследовала эту область исследований для лечения андрогенетической алопеции. Некоторые препараты, которые были разработаны, представляют собой раствор биматопроста для местного применения (аналог PGE2) и раствор латанопроста для местного применения (аналог PGF2α). Оба препарата первоначально использовались для лечения глазной гипертензии или глаукомы, поскольку они снижают внутриглазное давление. Но по счастливой случайности было обнаружено, что они приводят к росту волос на ресницах (гипертрихозу). В некоторых небольших клинических испытаниях оценивались их эффекты, и они кажутся многообещающими [17, 18].

Другим препаратом является сетитипрант, который действует как селективный антагонист рецепторов простагландина D2. Препарат в настоящее время исследуется Allergan Aesthetics, а в октябре 2021 года были опубликованы результаты испытаний фазы 2 [19]. Участники получали сетитипрант перорально два раза в день (2 раза по 1 г), финастерид 1 мг один раз в день или плацебо в течение 24 недель. К сожалению, однако, это не лучше, чем плацебо вообще.

Я думаю, что в будущем мы еще услышим о (местных) простагландинах или о препаратах, которые могут ингибировать выработку PGD2 путем ингибирования фермента PTGDS (или о препаратах, которые стимулируют выработку PGF2α или PGE2 путем стимуляции соответствующих ферментов, которые их синтезируют). .

использованная литература

1. Розетта, Каридад и др. «Кортексолона 17α-пропионат (класкотерон) является антагонистом рецепторов андрогенов в клетках сосочка дермы in vitro». Журнал лекарств в дерматологии: JDD 18.2 (2019): 197-201.
2. Целаско, Джузеппе и др. «Биологический профиль кортексолона 17а-пропионата (CB-03-01), нового местного и периферического селективного антагониста андрогенов». Arzneimittelforschung 54.12 (2004): 881-886.
3. Диллон, Сохита. «Класкотерон: первое одобрение». Наркотики (2020): 1-6.
4. Маццетти, Алессандро и др. «Фармакокинетический профиль, безопасность и переносимость класкотерона (кортексолона 17-альфа-пропионат, CB-03-01) крема для местного применения, 1% у субъектов с вульгарными угрями: открытое исследование фазы 2а». Журнал лекарств в дерматологии: JDD 18.6 (2019): 563-563.
5. Баттманн Т. и соавт. «RU 58841, новый специфический местный антиандроген: кандидат выбора для лечения акне, андрогенетической алопеции и гирсутизма». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии 48.1 (1994): 55-60.
6. Уно, Х. и др. «Восстановление фолликулов с помощью ингибитора 5-альфа-редуктазы (финастерид) или блокатора рецепторов андрогенов (RU58841) на лысине скальпа короткохвостой макаки». Журнал исследовательской дерматологии 4.104 (1995): 658.
7. Де Брауэр Б. и соавт. «Контролируемое исследование влияния RU58841, нестероидного антиандрогена, на рост человеческих волос с помощью трансплантатов облысевшей кожи головы, поддерживаемых голыми мышами, обработанными тестостероном». Британский журнал дерматологии 137.5 (1997): 699-702.
8. Поулос, Джорджанн А. и Паради Мирмирани. «Исследуемые препараты в лечении алопеции». Экспертное заключение по исследуемым препаратам 14.2 (2005): 177-184.
9. Дхурат, Рачита и М.С. Сукеш. «Принципы и методы приготовления обогащенной тромбоцитами плазмы: обзор и точка зрения автора». Журнал кожной и эстетической хирургии 7.4 (2014): 189.
10. Алвес, Рубина и Рамон Гримальт. «Обзор богатой тромбоцитами плазмы: история, биология, механизм действия и классификация». Заболевания придатков кожи 4.1 (2018): 18-24.
11. Эванс, Адам Г. и др. «Обогащенная тромбоцитами плазма как терапия андрогенной алопеции: систематический обзор и метаанализ». Журнал дерматологического лечения (2020): 1–14.
12. Бодуан, Джерард М.Дж. и др. «Облысение вызывает реактивацию роста волос, способствуя передаче сигналов Wnt». Труды Национальной академии наук 102.41 (2005): 14653-14658.
13. Лей, Мин-Син, Ченг-Мин Чуонг и Рэндалл Б. Виделиц. «Настройка сигналов Wnt для большего или меньшего количества волос». Журнал исследовательской дерматологии 133.1 (2013): 7–9.
14. Клеверс, Ганс и Рул Нуссе. «Передача сигналов Wnt / β-катенина и заболевание». Сотовый 149.6 (2012): 1192-1205.
15. Гарза, Луис А. и др. «Простагландин D2 ингибирует рост волос и повышен в лысой коже головы мужчин с андрогенетической алопецией». Научная трансляционная медицина 4.126 (2012): 126ra34-126ra34.
16. Джонстон, Мюррей А. и Дэниел М. Альберт. «Рост волос, вызванный простагландинами». Обзор офтальмологии 47 (2002): S185-S202.
17. Блюме-Пейтави, Ульрике и др. «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование для оценки эффективности 24-недельного местного лечения латанопростом 0,1% в отношении роста волос и пигментации у здоровых добровольцев с андрогенетической алопецией». Журнал Американской академии дерматологии 66.5 (2012): 794-800.
18. Баррон-Эрнандес, Евхер Лорена и Антонелла Тости. «Биматопрост для лечения алопеции ресниц, бровей и кожи головы». Экспертное заключение по исследуемым препаратам 26.4 (2017): 515-522.
19. Дюбуа, Джанет и др. «Сетитипрант для андрогенетической алопеции у мужчин: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 2а». Клиническая, косметическая и исследовательская дерматология 14 (2021): 1507.