Существует великое множество анаболических стероидов, которые отличаются друг от друга различными (незаметными) способами. Эти различия, по сути, сводятся к основным различиям в химическом строении. В этой статье я расскажу о некоторых химических изменениях, которые можно найти в обычных анаболических стероидах. Я также кратко расскажу, что такое сложные эфиры. Хотя они не являются химическим изменением исходной молекулы как таковой, они влияют на «поведение» анаболического стероида независимо от его влияния на скорость высвобождения масла из организма.

Что такое эфир?

Слово «эфир» часто используется, когда речь идет об анаболических стероидах. И большинство людей знают, что это то, что влияет на период полураспада анаболического стероида. Но что это на самом деле?

Если у вас есть молекула, такая как тестостерон, вы можете присоединить что-то к этой родительской молекуле, чтобы повлиять на ее биофизические свойства. В случае этерификации анаболического стероида все сводится к присоединению карбоксильной группы к углероду 17 стероидного остова, как показано ниже:

Присоединение этой группы влияет на полярность молекулы. А полярность молекулы связана с тем, как по ней распределяется заряд. Заряд на молекуле приводит к взаимодействию с окружающими заряженными молекулами. Это имеет особое значение в отношении воды. Вода довольно полярна, поэтому в ней легко растворяются также весьма полярные молекулы. Полярные молекулы счастливы в воде.

Липиды, напротив, неполярны или лишь слегка неполярны. В результате они плохо растворяются в воде. Например, если капнуть немного оливкового масла в стакан с водой, то можно увидеть, как масло слипается и образует слой на воде. Он не растворяется. Это результат отсутствия полярности оливкового масла. Масла не счастливы в воде.

И вот тут-то и возникает суть дела: вещество, которое является неполярным (или слабополярным), легко растворяется в масле. Когда сложный эфир присоединен к молекуле стероида, он уменьшит ее полярность и, таким образом, сделает его более легко растворимым в масле и менее легко растворимым в воде. Или другими словами: он становится менее гидрофильным ("водолюбивым") и более липофильным ("маслолюбивым"). Этерифицированные стероиды хорошо себя чувствуют в масле.

Так почему это важно? Как вы, возможно, знаете, этерифицированные стероиды имеют более длительный период полувыведения, чем их неэтерифицированные аналоги. Он может значительно увеличить период полувыведения. Например, ундеканоат тестостерона продемонстрировал период полувыведения 70 дней (!) у небольшой группы мужчин с гипогонадизмом [1]. Этот длительный период полураспада можно напрямую проследить до большого эффекта, который ундеканоат оказывает на полярность исходной молекулы. Это сильно снижает его. Итак, происходит следующее. Этерифицированный тестостерон (или любой другой тип стероида) растворяют в масле. Затем это масло вводят внутримышечно, при этом оно распределяется по длине мышечных пучков. Выглядит это следующим образом (обратите внимание, как масло распределяется по длине мышечных пучков):

Затем этерифицированный тестостерон в некоторой степени диффундирует из масляного депо и растворяется в окружающей ткани, которая состоит в основном из воды. Скорость, с которой это происходит, определяется его полярностью. Если он очень неполярный (и, следовательно, липофильный), он будет очень-очень медленно диффундировать из масла в окружающие ткани. Ведь неполярные вещества счастливы в масле, а не счастливы в воде. Таким образом, этерификация определяет период полураспада вводимой молекулы.

Основное эмпирическое правило заключается в том, что чем длиннее углеродная цепь сложного эфира, тем дольше будет период полураспада соединения. Потому что чем больше длина цепи, тем больше она будет уменьшать полярность молекулы по причинам, которыми я не буду вас утомлять. В дополнение к длине карбоновой кислоты вы также можете изменить ее структуру, чтобы повлиять на полярность. Например, это видно на примере сложного эфира, который вы видите в параболане: тренболона гексагидробензилкарбоната. Здесь вы можете найти циклогексановую группу. Я раскрасил эту вставку и выделил циклогексановую группу синим цветом:

В любом случае, это также является причиной того, что энантат тестостерона (6 атомов углерода) имеет значительно более короткий период полураспада, чем ундеканоат тестостерона (11 атомов углерода), о котором я упоминал ранее.

Как только этерифицированный стероид попадает в кровоток, он быстро гидролизуется эстеразами в плазме с образованием исходной молекулы [3].

А как насчет тех других различий между анаболическими стероидами?

По сути, различия в биологических эффектах различных анаболических стероидов являются результатом их различий в химической структуре. Я расскажу о некоторых из этих структурных различий и их последствиях.

С-3-кетоновая группа

Если вы посмотрите выше на изображение ядра стероида, вы увидите третий атом углерода внизу слева. Он является частью кольца А и чрезвычайно важен для связывания рецептора андрогена (AR). Группа С-3-кетон, которую можно найти в тестостероне, выглядит так (окрашена зеленым цветом):

Это атом кислорода, присоединенный к третьему атому углерода двойной связью. Важность этой группы для связывания с рецептором была подчеркнута экспериментами Ojasoo et al. [4]. В своей статье «На пути к картированию рецепторов прогестерона и андрогенов» они определили относительное сродство связывания 33 стероидных лигандов с рецептором андрогена. К ним относятся чрезвычайно сильнодействующий андроген R1881 (метилтриенолон) и его «химический брат» R3773, в котором отсутствует кетоновая группа у углерода 3. В то время как R1881 продемонстрировал очень высокую аффинность связывания с рецепторами андрогенов и прогестерона и даже некоторую заметную аффинность связывания с глюкокортикоидами. рецептор, R3773 показал полное отсутствие какой-либо аффинности связывания в результате этой единственной структурной модификации.

Действительно, мы наблюдаем нечто подобное, когда восстанавливается группа С-3-кетона. То есть атом кислорода, присоединенный двойной связью, становится гидроксильной группой (-ОН). Возьмем, к примеру, дигидротестостерон (ДГТ). Его можно восстановить на углероде 3 с образованием 3α- или 3β-андростандиола. Эта реакция катализируется 3α-HSD или 3β-HSD соответственно. Оба этих восстановленных метаболита ДГТ имеют чрезвычайно низкое сродство к рецептору андрогена [4]. Это изменение выглядит следующим образом, если посмотреть на химическую структуру:

Теперь у меня также есть хороший повод объяснить разницу между тем, что α-ориентировано, и чем-то, что β-ориентировано. Что-то, что α-ориентировано, показано с помощью пунктирного клина, тогда как что-то, что β-ориентировано, показано с помощью сплошного клина. Вы должны видеть, что пунктирный клин входит в бумагу, тогда как сплошной клин выходит из бумаги. Реальная молекула, представленная на наших двумерных рисунках, на самом деле трехмерна. Следовательно, рисуя ее штриховыми и сплошными клиньями, мы можем включить трехмерную структуру молекулы в наши двухмерные рисунки.

В любом случае, это снижение значительно снижает его аффинность связывания с рецептором андрогена, и этот процесс активно происходит в скелетных мышцах. Действительно, внутривенная инъекция меченого ДГТ показала большой распад (73,8–81,9%) в течение 20–60 минут в скелетных мышцах по сравнению с тестостероном (20,2–30,5%) [5]. Основным метаболитом ДГТ был 3α-андростандиол. Это вероятное объяснение того, почему, несмотря на его в несколько раз более высокую аффинность связывания с АР. 

Вернемся к тому, где мы были: группа С-3-кетонов. Что делает его таким особенным для переплета? Не стесняйтесь пропустить этот и следующие абзацы, так как я собираюсь немного потренировать вас в органической химии. Причина в том, что атом кислорода кетогруппы имеет неподеленную пару электронов. Таким образом, он может действовать как акцептор водородной связи с образованием водородной связи (Н-связи). И, по-видимому, два остатка рецептора андрогенов, расположенные в его лиганд-связывающем домене (LBD), делают это [6]. LBD — это часть андрогенового рецептора, непосредственно взаимодействующая с лигандом, таким как тестостерон. Это место рецептора андрогена, с которым связываются анаболические стероиды. Подобно тому, как ключ может входить в замок, лиганд вписывается в LBD (или карман для связывания лиганда).Я бы сказал) рецептора. Без С-3-кетоновой группы лиганд просто не подходит, так как Н-связи, которые удерживают лиганд в нужном месте LBD, не могут быть образованы. Как правило, отсутствие С-3-кетоновой группы делает стероид более дерьмовым ключом для его замка.

Но Питер, а как насчет Винстрола (станозолола)? Действительно, станозолол представляет собой странный шар, так как он имеет пиразольное кольцо, слитое с кольцом А. Для справки, вот как это выглядит, и, как вы можете видеть, у углерода 3, конечно же, нет кетоновой группы:

Однако предполагается, что в этом случае второй атом азота образует водородную связь [6]. (Тем не менее, его сродство все еще значительно ниже.)

С-17β-гидроксильная группа и С-17α-алкилирование

В то время как C-3-кетоновая группа может служить акцептором водородной связи, C-17β-гидроксильная группа может служить донором водородной связи. Два остатка в LBD AR могут функционировать как соответствующий акцептор водородной связи с образованием Н-связи [6]. И тогда как кетоновая группа C-3 (=O) может быть восстановлена ​​до гидроксильной группы (-OH), гидроксильная группа C-17 (-OH) может быть окислена с образованием кетоновой группы (=O). Эта реакция катализируется классом ферментов, названных 17β-HSD [8]. Эта реакция обратима. Существует несколько ферментов этого класса, каждый из которых в основном катализирует однонаправленную реакцию. То есть одни катализируют реакцию окисления, образуя кетоновую группу (=О), тогда как другие катализируют реакцию восстановления, образуя гидроксильную группу (-ОН).

Так же, как при восстановлении или устранении C-3-кетоновой группы, окисление или удаление C-17β-гидроксильной группы снижает аффинность связывания с AR.

Реакция окисления в основном протекает в печени. Это, скорее всего, одна из основных причин, почему анаболические стероиды имеют такую ​​низкую биодоступность при пероральном приеме. Например, только 3,66 % перорально вводимого тестостерона стали систематически доступными в одном эксперименте [9]. Как только он проходит через печень, уже значительное количество метаболизируется.

Чтобы противодействовать этому, может быть присоединена C-17α-алкильная группа (обычно метильная группа). Считается, что добавление этой группы препятствует этому окислению из-за стерических затруднений. Или, другими словами, метильная группа мешает ферменту правильно воздействовать на молекулу и катализировать реакцию.

Кроме того, в результате стероиды, содержащие эту метильную группу, имеют более длительный период полувыведения, составляющий несколько часов, по сравнению с их неметилированными аналогами. (Обратите внимание, что длительный период полувыведения этерифицированных анаболических стероидов является результатом не замедления метаболизма, а замедленной диффузии из масляного депо.) Эта устойчивость к печеночному метаболизму, вероятно, также является причиной того, что они по своей природе гепатотоксичны [10]. . Метильная группа C-17α в сочетании с несколькими другими структурными модификациями также позволяет стероиду прочно связываться с несколькими ядерными рецепторами. Это очень очевидно для С-17α-метилированного соединения метилтриенолона, которое демонстрирует очень сильное сродство к рецепторам андрогенов [4], но также имеет значительное сродство к рецепторам глюкокортикоидов [4], рецепторам прогестерона [4, 11] и минералокортикоидам. рецептор [12].

Двойная связь С-4,5

Разница между тестостероном и дигидротестостероном (ДГТ) заключается в присоединении α-ориентированного атома водорода к углероду 5 и, следовательно, превращении двойной связи между углеродом 4 и 5 в одинарную связь. Это реакция, катализируемая классом ферментов, известных как 5α-редуктаза. Точно так же 5β-редуктаза добавляет β-ориентированный атом водорода к углероду 5.

Восстановление С-5α соединения может повлиять на аффинность связывания с рецептором андрогена для полученного метаболита. В случае с тестостероном он увеличивает аффинность связывания. (Уменьшение тестостерона с помощью C-5α дает DHT, который имеет значительно более высокое сродство.) Результатом этого является то, что эффекты тестостерона могут усиливаться в тканях, экспрессирующих 5α-редуктазу, таких как кожа головы. Вот почему важный метод лечения андрогенетической алопеции (облысение по мужскому типу) ингибирует этот фермент (финастерид, ингибитор 5α-редуктазы).

Однако, когда нандролон подвергается С-5α-восстановлению, он образует дигидронандролон (ДГН): соединение со значительно меньшим сродством к рецептору андрогена [13]. В результате действие нандролона может быть ослаблено в тканях, экспрессирующих 5α-редуктазу. В целом снижение уровня C-5α имеет значение только для тестостерона и нандролона, поскольку наиболее часто используемые ААС либо уже имеют снижение уровня C-5α, либо не подвергаются значительному снижению уровня C-5α в организме.

Одной из функций 5β-редуктазы в организме человека является деактивация тестостерона и превращение его в метаболиты, практически не имеющие сродства к рецепторам андрогенов. Вместе с 5α-редуктазой эти ферменты катализируют то, что считается начальной и лимитирующей стадией метаболизма андрогенов с C-3-кетоновой группой и двойной связью между атомами углерода 4 и 5, т.е. 3-кето- 4-еновые андрогены, такие как тестостерон [14]. 5β-редуктаза преимущественно экспрессируется в печени [15]. Наконец, в то время как ДГТ имеет очень высокое сродство к рецептору андрогенов, его собрат с С-5β-редукцией вряд ли имеет к нему сродство [4].

Удаление С-19 («19-нор»)

Если вы удалите С-19-метильную группу молекулы тестостерона, у вас будет нандролон (также известный как 19-нортестостерон). Одним из следствий этого, как описано выше, является то, что последующее снижение C-5α дает менее активный андроген (DHN) вместо более сильного андрогена, как это было бы в случае с тестостероном (а именно DHT). Кроме того, удаление этой метильной группы влияет на скорость ароматизации. Исследование микросом плаценты человека показало, что относительная активность ароматизации составляет всего 20 % от активности тестостерона [16]. Подавление гонадотропинов частично зависит от ароматизации андрогена в эстроген для подавления на уровне гипофиза [17]. Конечно, прием 200 мг нандролона гексилоксифенилпрооната каждые 3 недели в течение нескольких месяцев не смог полностью подавить гонадотропины и тестостерон [18]. Это согласуется с предположением, что происходит относительно небольшая ароматизация нандролона. Наконец, это химическое изменение придает соединению значительное сродство к рецептору прогестерона [4, 11].

Еще одним известным анаболическим стероидом, в котором отсутствует С-19-метильная группа, является тренболон. Как и нандролон, он также демонстрирует значительное сродство к рецептору прогестерона. Однако, в отличие от нандролона, для этого соединения не было обнаружено метаболитов с уменьшенным содержанием С-5α/β [14]. Таким образом, два других химических изменения в тренболоне по сравнению с нандролоном, по-видимому, предотвращают это (добавление двойных связей в кольцах B и C). Это также, по-видимому, предотвращает ароматизацию кольца А, демонстрируя очень низкую эстрогенную активность даже при чрезвычайно высоких концентрациях [19].

использованная литература

1. Фон Эккардштейн, Сигрид и Эберхард Нишлаг. «Лечение мужского гипогонадизма с помощью ундеканоата тестостерона, вводимого с увеличенными интервалами в 12 недель: исследование фазы II». Журнал андрологии 23.3 (2002): 419-425.
2. Каличаран, Рауин Викеш. Новое понимание абсорбции наркотиков из нефтебаз. Дисс. Утрехтский университет, 2017.
3. Ван дер Вис, Дж. «Влияние базовой фармакологии на терапию эфирами нандролона». Европейский журнал эндокринологии 110.3_Suppla (1985): S38-S44.
4. Оджасу Т. и др. «На пути к картированию рецепторов прогестерона и андрогенов». Журнал биохимии стероидов 27.1-3 (1987): 255-269.
5. Беккер, Х., и др. «Поглощение и метаболизм 3H-тестостерона и 3H-5α-дигидротестостерона in vivo при доброкачественной гипертрофии предстательной железы человека». Европейский журнал эндокринологии 71.3 (1972): 589-599.
6. Перейра де Хесус-Тран, Карин и др. «Сравнение кристаллических структур лиганд-связывающего домена рецептора андрогенов человека в комплексе с различными агонистами выявляет молекулярные детерминанты, ответственные за аффинность связывания». Белковая наука 15.5 (2006): 987-999.
7. Фельдкорен, Борис И. и Стефан Андерссон. «Взаимодействие анаболических андрогенных стероидов с крысиным андрогенным рецептором in vivo и in vitro: сравнительное исследование». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии 94.5 (2005): 481-487.
8. Луу-Те, Ван. «Анализ и характеристики нескольких типов 17β-гидроксистероиддегидрогеназы человека». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии 76.1-5 (2001): 143-151.
9. Täuber, U., et al. «Абсолютная биодоступность тестостерона после перорального приема тестостерона-ундеканоата и тестостерона». Европейский журнал метаболизма и фармакокинетики лекарственных средств 11.2 (1986): 145-149.
10. Бонд, Питер, Уильям Ллевеллин и Питер Ван Мол. «Гепатотоксичность, вызванная анаболическими андрогенными стероидами». Медицинские гипотезы 93 (2016): 150-153.
11. Хаутман, Корин Дж. и др. «Выявление злоупотребления анаболическими андрогенными стероидами при допинг-контроле с использованием биоанализа репортерного гена млекопитающих». Analytica chimica acta 637.1-2 (2009): 247-258.
12. Такеда, Армель-Нацуо и др. «Синтетический андроген метилтриенолон (r1881) действует как мощный антагонист минералокортикоидных рецепторов». Молекулярная фармакология 71.2 (2007): 473-482.
13. Бергинк, Э.В. и др. «Сравнение свойств связывания рецепторов нандролона и тестостерона в условиях in vitro и in vivo». Журнал биохимии стероидов 22.6 (1985): 831-836.
14. Шенцер, Вильгельм. «Метаболизм анаболических андрогенных стероидов». Клиническая химия 42.7 (1996): 1001-1020.
15. Чен, Мо и Тревор М. Пеннинг. «5β-восстановленные стероиды и Δ4-3-кетостероид-5β-редуктаза человека (AKR1D1)». Стероиды 83 (2014): 17-26.
16. Райан, Кеннет Дж. «Биологическая ароматизация стероидов». Журнал биологической химии 234.2 (1959): 268-272.
17. Питтелоуд, Нелли и др. «Ингибирование секреции лютеинизирующего гормона тестостероном у мужчин требует ароматизации для его гипофизарных, но не гипоталамических эффектов: данные тандемного исследования нормальных мужчин и мужчин с дефицитом гонадотропин-высвобождающего гормона». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 93.3 (2008): 784-791.
18. Бере, Х.М. и др. «Подавление сперматогенеза до азооспермии путем комбинированного введения антагониста ГнРГ и 19-нортестостерона не может поддерживаться одним только этим неароматизируемым андрогеном». Репродукция человека 16.12 (2001): 2570-2577.
19. Ле Гевель, Реми и Фарзад Пакдель. «Оценка эстрогенной активности химических веществ, используемых в качестве стимуляторов роста, методами in vitro». Репродукция человека 16.5 (2001): 1030-1036.