Испытания тестостерона

Испытания тестостерона представляли собой серию из семи рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний, в которых оценивалась эффективность заместительной терапии тестостероном (ЗТТ) у пожилых мужчин с низким уровнем тестостерона [1]. Подобные исследования являются вершиной клинической науки. Было обычным делом полагаться на данные небольших исследований низкого качества или даже просто на «мнение экспертов» в отношении ЗТТ. Это ненадежно по целому ряду причин. Более того, хотя он может дать хорошее представление об определенных клинических эффектах и их направлении (например, улучшение либидо), он обычно довольно плохо оценивает величину эффекта. То есть: насколько хорошо что-то на самом деле работает. И, как это часто бывает, несколько небольших испытаний низкого качества обычно демонстрируют противоречивые результаты.
В 2003 году комиссия Американского института медицины (IOM) и Национальной академии наук рекомендовала провести качественные испытания для оценки эффективности ЗТТ у пожилых людей. Потому что в то время данные были в значительной степени дерьмовыми. Хотя на это ушло несколько лет, большая группа исследователей, в том числе такие известные личности, как Шалендер Бхасин, Элвин Мацумото и Гленн Каннингем, предприняли огромные усилия для организации этих испытаний. Набор начался в ноябре 2009 г., а сбор данных был окончательно завершен в июле 2014 г.
Так что же это были за семь испытаний? Они рассматривали клинические конечные точки следующим образом:
-
Испытание физической функции . Цель состояла в том, чтобы увидеть, улучшит ли ЗТТ расстояние в тесте 6-минутной ходьбы как минимум на 50 метров. Это может звучать глупо, но ходьба не является самоочевидной для пожилых людей. Более того, он хорошо коррелирует с различными значимыми клиническими исходами.
-
Испытание сексуальной функции – вероятно, не требует особого представления. Это должно было увидеть, улучшила ли ЗТТ либидо и сексуальную активность.
-
Испытание жизнеспособности . Формально говоря, оно оценивало, улучшила ли ЗТТ показатели по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний (FACIT) — усталость (и по некоторым другим подшкалам). Эта шкала дает представление о том, насколько хорошо человек с хроническим заболеванием справляется с повседневной жизнью с точки зрения усталости с помощью некоторых опросников.
-
Испытание когнитивных функций — Что в названии: участников засыпали кучей когнитивных тестов, чтобы увидеть, как на них повлияет ЗТТ.
-
Испытание анемии – ЗТТ увеличивает выработку эритроцитов (эритропоэз). Фактически повышение гематокрита (% объема крови, занимаемого эритроцитами) является наиболее частым побочным эффектом, связанным с ЗТТ [2]. Это очень полезно для людей, страдающих анемией, так как у них слишком мало эритроцитов. Таким образом, в этом испытании оценивали, может ли ЗТТ улучшить необъяснимую анемию от легкой до умеренной степени (по состоянию гемоглобина).
-
Испытание плотности костной ткани . Остеопороз является серьезной проблемой старения. Кости становятся слабыми и ломкими, что приводит к увеличению риска переломов костей. В этом испытании оценивалась минеральная плотность костей в различных местах, чтобы увидеть, улучшилась ли ЗТТ.
-
Сердечно-сосудистые исследования . Одной из основных проблем ЗТТ является то, что она может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний. Вам понадобится огромное испытание, чтобы адекватно ответить на этот вопрос. Вам потребуется гораздо больше участников, чем было в этом испытании. Таким образом, вместо этого их первичным результатом было увеличение объема некальцифицированных коронарных бляшек. Это уже может дать некоторые важные подсказки.
Всего для этих испытаний было набрано 788 человек. Каждый мужчина имел право участвовать в любом из этих испытаний параллельно, если он соответствовал критериям для этого. ЗТТ (тестостероновый гель) давали в течение 1 года. Дозу повышали, если уровень тестостерона был ниже 500 нг/дл (17,4 нмоль/л), и уменьшали, если уровень тестостерона превышал 800 нг/дл (27,8 нмоль/л). Медиана исходного уровня составляла 234 нг/дл (8,1 нмоль/л) и увеличилась до медианы примерно 500 нг/дл (17 нмоль/л; по-видимому, титрование дозы прошло не так хорошо). Давайте рассмотрим каждое из этих испытаний, чтобы увидеть, что они продемонстрировали. (И давайте посмотрим, соответствуют ли они вашим представлениям о том, что делает и чего не делает TRT.)
Испытание физической функции
Как известно, тестостерон увеличивает мышечную силу и гипертрофию. Это особенно заметно при использовании супрафизиологических доз. А как насчет доз ЗТТ? И как это перевести на что-то, что имеет практическое значение? Это было предметом исследования [3].
Они попытались ответить на этот вопрос, наблюдая, насколько улучшилось расстояние испытуемых в так называемом тесте шестиминутной ходьбы (6MW) [4]. Этот тест довольно прост: пусть кто-нибудь пройдет столько, сколько он сможет за шесть минут. Пройденное расстояние можно легко измерить, для выполнения теста не требуется никакого специального оборудования, это занимает всего 6 минут, и пока кто-то может ходить, этот человек может выполнить тест. И, конечно же, способность ходить пешком (на большие расстояния) или просто мобильность очень важна для пожилых людей (заметьте, средний возраст этих мужчин составлял 72 года). Исследования также показали четкое ограничение того, насколько 6 МВт необходимо улучшить для мужчин (в данном случае пациентов с ХОБЛ [4]), чтобы считать, что их производительность улучшилась: около 50 метров. Таким образом, примерно в этот момент вы также можете считать улучшение клинически значимым. В то время как все мужчины (всего 788) были подвергнуты этому тесту, они рассматривали, в частности, мужчин с симптоматической и объективной ограниченной подвижностью. Всего на это претендовали 387 субъектов.
Что показали результаты? Если посмотреть на испытуемых с ограниченными двигательными возможностями, в группе тестостерона было на 42% больше субъектов, чем в группе плацебо, которые улучшили свои 6 МВт как минимум на 50 метров. Однако это различие не было статистически значимым. Если посмотреть на всех испытуемых, то в группе тестостерона было на 77% больше испытуемых, чем в группе плацебо, которые улучшили свои 6 МВт как минимум на 50 метров. Это была статистически значимая разница.
Вау, впечатляет. Верно? На самом деле, эти проценты кажутся более впечатляющими, чем они есть на самом деле: подавляющее большинство мужчин не смогли клинически значительно улучшить дистанцию 6 МВт. У тех, кто завершил исследование, у 35 из 172 пациентов с ограниченными двигательными возможностями улучшилось состояние при приеме тестостерона, а у 20 из 165 — при приеме плацебо. Если посмотреть на всех участников, то 71 из 346 улучшилось с тестостероном, тогда как 41 из 326 улучшилось с плацебо. Таким образом, по-видимому, существует лишь незначительное меньшинство пожилых мужчин с гипогонадизмом, которые клинически значительно выигрывают от ЗТТ с точки зрения физической функции.
Испытание сексуальной функции
Снижение половой функции является частой жалобой при гипогонадизме, особенно при тяжелом гипогонадизме. На момент проведения этого исследования было ясно, что ЗТТ улучшает сексуальную функцию при тяжелом гипогонадизме и у взрослых молодого и среднего возраста. Доказательства для пожилых мужчин, однако, были менее убедительными.
В исследовании сексуальной функции оценивали сексуальную активность, половое влечение и эректильную функцию с помощью анкет и интервью [5]. В целом влияние на сексуальную активность было умеренным, при этом статистически значимые улучшения наблюдались по 10 из 12 показателей:
Также были статистически значимые улучшения полового влечения и эректильной функции. Эти улучшения были небольшими или умеренными.
В этом нет ничего нового, хотя некоторые заявляют, что ЗТТ оказывает огромное влияние на сексуальную функцию и эректильную функцию.
Испытание жизнеспособности
Если посмотреть на шкалу усталости FACIT, то число мужчин, принимавших тестостерон, улучшилось как минимум на 4 балла по этой шкале, примерно столько же, сколько и мужчин, получавших плацебо. Самое интересное здесь то, что в обеих группах у большинства мужчин улучшилось самочувствие. Сила плацебо! Здесь запечатлено на изображении:
В любом случае, при рассмотрении конкретно улучшений жизненного тонуса (определяемого с помощью подшкалы жизненных сил SF-36), настроения и депрессивных симптомов наблюдалось небольшое, но статистически значимое увеличение.
Суть здесь в том, что тестостерон сам по себе может увеличить жизненную силу лишь на небольшую величину, однако одна только сила внушения может привести к самому большому улучшению.
Проверка когнитивных функций
Когнитивное снижение является серьезной проблемой, затрагивающей пожилых людей. Исследователи выдвинули гипотезу, основываясь на некоторых намеках из литературы, что ЗТТ может улучшить когнитивную функцию или замедлить ее ухудшение. Поэтому в этом испытании [6] они рассмотрели влияние тестостерона на когнитивные функции, такие как вербальная память (запоминание устной или письменной информации), зрительная память (способность вспоминать визуальные входные данные, такие как формы, буквы или практические данные). что-либо зрительное), исполнительную функцию и пространственные способности.
Так что же сделал ТРТ? Могу сказать коротко: ничего.
Испытание анемии
Тестостерон, или, я бы сказал, андрогены в целом, весьма эффективны в увеличении образования эритроцитов, в процессе, известном как эритропоэз. В предыдущей статье я подробно описал повышение уровня гемоглобина (ключевой белок эритроцитов) в результате употребления анаболических стероидов (ab) . В общем, увеличение эритроцитов нежелательно. Однако у людей, страдающих анемией, ситуация, конечно, иная: низкий уровень эритроцитов. Для таких пациентов ЗТТ может быть очень полезной, поскольку она способна нормализовать эритроциты.
Действительно ли исследование анемии [7] продемонстрировало это? Да, это так. Увеличение было умеренным, со средним увеличением от 0,8 до 1,1 г/дл (или примерно на 3% гематокрита) на отметке от 6 до 12 месяцев. Есть основания предполагать, что это клинически значимое увеличение. Примерно у половины мужчин с анемией как объяснимой, так и необъяснимой причины наблюдалось повышение уровня гемоглобина не менее чем на 1 г/дл в группе, получавшей тестостерон, в то время как немногим более 10 % в группе плацебо наблюдали такое же повышение уровня гемоглобина. увеличивать.
Испытание плотности кости
Другой проблемой старения мужчин (как и женщин) является снижение минеральной плотности костей. Следовательно, это увеличивает риск переломов. Хорошо известно, что (тяжелый) дефицит тестостерона ускоряет снижение минеральной плотности костей, которое происходит с возрастом. Это особенно заметно, например, у мужчин, получающих агонисты ГнРГ в качестве средства андроген-депривационной терапии при лечении рака предстательной железы [8].
В исследовании плотности кости вмешательство тестостерона увеличивало объемную минеральную плотность трабекулярной кости поясничного отдела позвоночника и расчетную прочность кости по сравнению с плацебо.
Однако, хотя это все хорошие новости, пока нет полной уверенности в том, что это также снизит риск переломов. Для этого потребуется более продолжительное и обширное испытание. Тем не менее, перспективы многообещающие. (И это, безусловно, было бы моим ожиданием.)
Сердечно-сосудистые испытания
Возможно, испытание, которое привлекло наибольшее внимание из всех, а также наиболее изученное сообществом анаболических стероидов. Исследователи предположили, что ЗТТ будет замедлять прогрессирование объема некальцифицированных бляшек в коронарных артериях [10]. Они измерили объем бляшек в коронарных артериях с помощью коронарной КТ-ангиографии. Образование бляшек в коронарных артериях является большой проблемой. Он сужает просвет коронарных артерий, тем самым затрудняя приток крови к сердцу. Если поверхность бляшки разрывается, может образоваться тромб, который может полностью блокировать кровоток в артерии. Здравствуй, сердечный приступ.
Так что же показало это испытание? К сожалению, он показал значительное увеличение объема коронарных бляшек в группе ЗТТ по сравнению с группой плацебо. Объем некальцинированных коронарных бляшек увеличился с 204 до 232 мм3 в группе ЗТТ и с 317 до 325 мм3 в группе плацебо. Общий объем бляшек увеличился значительно больше в группе ЗТТ.
Исследование получило некоторую (необоснованную) критику за то, что исходные различия объясняют результаты, но это, скорее всего, просто неверно. Тому есть несколько причин, которые сами исследователи обозначили:
-
Все анализы были скорректированы на исходные значения как непрерывные переменные.
-
Не было абсолютно никакой связи между исходным объемом бляшки и изменением по сравнению с исходным уровнем в модели линейной регрессии.
-
Диаграмма рассеяния изменения объема не показала связи
-
Эффект был сходным у мужчин, у которых исходный объем бляшек был меньше медианы, по сравнению с теми, у кого исходный объем бляшек был выше медианы.
В любом случае, эти результаты вызывают беспокойство. Однако невозможно сказать, как это приводит к потенциальному повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний. Необходимо организовать действительно крупное исследование, которое продлится несколько лет, чтобы точно оценить изменение риска сердечно-сосудистых заболеваний в результате ЗТТ. Большинство доказательств, включая рандомизированные контролируемые исследования, предполагают отсутствие изменений в риске сердечно-сосудистых заболеваний [11]. Что следует иметь в виду, так это то, что все эти рандомизированные контролируемые испытания до сих пор были статистически недостаточно мощными и слишком короткими по продолжительности, чтобы на самом деле измерить это. Таким образом, в настоящее время проводится большое судебное разбирательство, которое изучает это. В этом испытании, названном TRAVERSE, примут участие 6000 человек с гипогонадизмом в возрасте от 45 до 80 лет, которые будут рандомизированы в группу ЗТТ или плацебо. сроком на 5 лет. Набор первых испытуемых начался еще в 2018 году, и в настоящее время они все еще набирают испытуемых (вы можете представить, что это может занять довольно много времени, чтобы набрать достаточное количество испытуемых). Исследователи изучают основные неблагоприятные сердечные события, а также безопасность простаты. Ожидаемая дата завершения - где-то в 2022 году. Таким образом, окончательные испытуемые, скорее всего, завершат испытание где-то в 2027 году. Таким образом, вероятно, пройдет как минимум до 2028 года, прежде чем результаты будут опубликованы в литературе (возможно, промежуточные результаты будут опубликованы раньше). До тех пор влияние ЗТТ на риск сердечно-сосудистых заболеваний остается открытым вопросом. Исследователи изучают основные неблагоприятные сердечные события, а также безопасность простаты. Ожидаемая дата завершения - где-то в 2022 году. Таким образом, окончательные испытуемые, скорее всего, завершат испытание где-то в 2027 году. Таким образом, вероятно, пройдет как минимум до 2028 года, прежде чем результаты будут опубликованы в литературе (возможно, промежуточные результаты будут опубликованы раньше). До тех пор влияние ЗТТ на риск сердечно-сосудистых заболеваний остается открытым вопросом. Исследователи изучают основные неблагоприятные сердечные события, а также безопасность простаты. Ожидаемая дата завершения - где-то в 2022 году. Таким образом, окончательные испытуемые, скорее всего, завершат испытание где-то в 2027 году. Таким образом, вероятно, пройдет как минимум до 2028 года, прежде чем результаты будут опубликованы в литературе (возможно, промежуточные результаты будут опубликованы раньше). До тех пор влияние ЗТТ на риск сердечно-сосудистых заболеваний остается открытым вопросом.
использованная литература
-
Снайдер, Питер Дж. и др. «Испытания тестостерона: семь скоординированных испытаний лечения тестостероном у пожилых мужчин». Клинические испытания 11.3 (2014): 362-375.
-
Калоф, Ольга М. и др. «Нежелательные явления, связанные с заместительной терапией тестостероном у мужчин среднего и старшего возраста: метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований». Журналы геронтологии, серия A: биологические науки и медицинские науки 60.11 (2005): 1451-1457.
-
Снайдер, Питер Дж. и др. «Эффекты лечения тестостероном у пожилых мужчин». Медицинский журнал Новой Англии 374.7 (2016): 611-624.
-
Редельмейер, Дональд А. и др. «Интерпретация небольших различий в функциональном состоянии: тест шестиминутной ходьбы у пациентов с хроническими заболеваниями легких». Американский журнал респираторной и интенсивной терапии 155.4 (1997): 1278-1282.
-
Каннингем, Гленн Р. и др. «Лечение тестостероном и сексуальная функция у пожилых мужчин с низким уровнем тестостерона». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 101.8 (2016): 3096-3104.
-
Резник, Сьюзан М. и др. «Лечение тестостероном и когнитивная функция у пожилых мужчин с низким уровнем тестостерона и возрастными нарушениями памяти». Джама 317.7 (2017): 717-727.
-
Рой, Синди Н. и др. «Связь уровней тестостерона с анемией у пожилых мужчин: контролируемое клиническое исследование». JAMA внутренняя медицина 177.4 (2017): 480-490.
-
Вадхва, Вивек К. и др. «Долгосрочные изменения минеральной плотности костей и прогнозируемый риск переломов у пациентов, получающих андроген-депривационную терапию по поводу рака предстательной железы, со стратификацией лечения на основе представленных значений». BJU International 104.6 (2009): 800-805.
-
Снайдер, Питер Дж. и др. «Влияние лечения тестостероном на объемную плотность и прочность костей у пожилых мужчин с низким уровнем тестостерона: контролируемое клиническое исследование». JAMA внутренняя медицина 177.4 (2017): 471-479.
-
Бадофф, Мэтью Дж. и др. «Лечение тестостероном и объем коронарных бляшек у пожилых мужчин с низким уровнем тестостерона». Джама 317.7 (2017): 708-716.
-
Гальяно-Хука, Тьяго и Шехзад Басария. «Заместительная терапия тестостероном и сердечно-сосудистый риск». Nature Reviews Cardiology 16.9 (2019): 555-574.