Хорошо известно, что анаболические стероиды могут повредить печень (гепатотоксичны). В частности, оральные анаболические стероиды со специфическими химическими изменениями обычно вызывают подозрения. Это отражается в крови повышением уровня аспартатаминотрансферазы (АСАТ) и аланинаминотрансферазы (АЛАТ). Оба они могут увеличиваться из-за повреждения печени. Дополнительные биохимические маркеры, такие как лактатдегидрогеназа (ЛДГ) и гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ), также могут быть повышены, а также билирубин в сыворотке (особенно при более явном повреждении печени). Клинически это может проявляться желтухой. При этом кожа и белки глаз становятся желтоватыми в результате повышения уровня билирубина в сыворотке. В литературе также описаны редкие случаи пелиозного гепатита, связанного с применением анаболических стероидов [1, 2, 3]. При пелиозе печени в печени появляются кистозные полости, наполненные кровью. Наконец, в литературе также сообщалось о некоторых редких случаях гепатоцеллюлярной карциномы [4, 5, 6, 7] и аденомы [8, 9, 10].

Трудно ответить на вопрос, насколько это вредно для печени. Или, может быть, более прагматично: каковы шансы развития чего-то серьезного, например, желтухи, из-за употребления анаболических стероидов? Не было проведено много клинических испытаний, которые оценивали бы это в дозах, подобных тем, которые используются бодибилдерами. Однако испытания, которые сделали это, по-видимому, предполагают, что риск на самом деле довольно низок. Последующий вопрос: что именно делает эти анаболические стероиды гепатотоксичными? Какой механизм стоит за этим? И, следовательно, есть ли что-то, что кто-то мог бы сделать, чтобы уменьшить часть ущерба? В этой статье я попытаюсь ответить на эти вопросы.

Маркеры поражения печени часто увеличиваются, но риск развития клинических признаков поражения печени при использовании анаболических стероидов относительно невелик.

Давайте посмотрим на некоторые контролируемые испытания с использованием анаболических стероидов, чтобы увидеть, что они могут сказать нам о риске развития клинических признаков повреждения печени.

В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании испытуемые получали либо плацебо (n=28), либо оксиметолон (100 мг в день; n=30), либо даже большее количество оксиметолона (150 мг в день, n=31) [11]. Эти дозировки интересны тем, что они соответствуют дозировкам, используемым бодибилдерами. Интересно, что они даже получали их 16 недель подряд. Кроме того, стоит упомянуть, что испытуемые в этом испытании были ВИЧ-положительными. ВИЧ-положительные пациенты обычно уже имеют ряд проблем со здоровьем. Часто совпадает с заболеванием печени [12]. Учитывайте это при интерпретации результатов. Увеличение биохимических маркеров поражения печени (АСАТ, АЛАТ, ГГТ) наблюдалось у 35 % субъектов в группе 150 мг и у 27 % субъектов в группе 100 мг. Примечательно, что общий билирубин существенно не изменился ни в одной из исследуемых групп. В качестве таких, холестаз не развился ни у одного из субъектов, за исключением одного. У одного субъекта в группе 100 мг развилась желтуха. Это примерно соответствует риску развития желтухи (у ВИЧ-позитивных пациентов) в результате использования оксиметолона в высоких дозах на уровне 1 из 60.

В том же духе другое двойное слепое исследование рандомизировало субъектов либо для приема 100 мг оксиметолона ежедневно, либо для плацебо в течение 24 недель [13]. Субъектами этого исследования были пациенты, находящиеся на гемодиализе. Только у 10% пациентов наблюдалось повышение АсАТ и АлАТ. Увеличение было описано как умеренное и носило преходящий характер. У обоих не было признаков холестаза. Таким образом, в этом испытании не было обнаружено никаких клинических признаков повреждения печени. Supasyndh et al. провели исследование с той же дозировкой и продолжительностью у пациентов, находящихся на гемодиализе. [14]. Авторы сообщили, что ни у одного из пациентов не было повышения АсАТ более чем в три раза выше верхней границы нормы, а у 2 пациентов (9,5%) было повышение АлАТ более чем в три раза выше верхней границы нормы. Увеличение обоих значений можно наблюдать на групповом уровне, со средствами, незначительно превышающими верхнюю границу нормы. Кроме того, также наблюдалось небольшое увеличение общего и прямого билирубина (предполагается, что прямой билирубин представляет собой конъюгированную фракцию, хотя есть некоторые оговорки в отношении «прямого» измерения). Это также признаки поражения печени. Однако клинических признаков нарушения функции печени не было зарегистрировано.

В относительно крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивали влияние дозировок оксандролона на ВИЧ-инфицированных мужчин [15]. В общей сложности 262 субъекта были рандомизированы в группы плацебо или 20, 40 или 80 мг оксандролона в день. Исследование длилось в общей сложности 12 недель. Я остановлюсь на группе, получающей 80 мг в день (n=68). Это, без сомнения, высокая доза и показатель того, что можно увидеть у бодибилдеров, незаконно использующих анаболические стероиды. Как ASAT, так и ALAT продемонстрировали умеренное увеличение. Значения общего билирубина не сообщаются, но 1 субъект в группе 80 мг (и 1 в группе плацебо) был вынужден прекратить прием из-за токсичности III или IV степени ВОЗ, связанной с уровнем общего билирубина. Кроме того, по этой причине пришлось прекратить выпуск 9 из-за значения ASAT и еще 9 из-за значения ALT.

Есть больше испытаний, но в основном с участием субъектов, получающих сравнительно низкие дозы анаболических стероидов, которые не являются репрезентативными для их использования бодибилдерами. Они, действительно, также не проявляют клинических признаков гепатотоксичности, но просто мало что нам говорят из-за низких дозировок.

Последнее замечание, которое я хотел бы сделать в этом разделе, касается интерпретации значений ASAT и ALAT в контексте бодибилдеров. Хотя эти ферменты присутствуют в высокой концентрации в печени, они также присутствуют в других тканях, таких как мышечная ткань. Оба могут увеличиваться и в результате мышечных упражнений [16]. Приятным дополнением, таким образом, было бы измерение GGT. ГГТ можно найти в мембранах клеток различных органов, включая почки, поджелудочную железу и, конечно же, печень. В печени он обнаруживается в основном в областях, богатых билиарными эпителиальными клетками [17]. Таким образом, ГГТ повышается при большинстве заболеваний, поражающих печень, желчный пузырь и желчные протоки. Увеличение GGT является чувствительным показателем холестатического заболевания печени [18]. Его можно рассматривать как маркер холестаза и обструкции желчных протоков. Однако, опять же, оно также может увеличиваться по причинам, не связанным с печенью (а также при нехолестатическом заболевании печени). Возможно, чтобы получить еще лучшее представление о повреждении печени, можно также включить измерение ЩФ. Наиболее выраженное повышение ЩФ наблюдается при заболеваниях, связанных с холестазом, но меньшее повышение наблюдается при всех видах поражения печени [17]. Коллективное повышение ASAT, ALAT, GGT и ALP при одновременном применении анаболических стероидов следует интерпретировать как повреждение печени и, с осторожностью, как обструкцию желчных протоков. (Измерение билирубина может дать представление об этом.) Наиболее выраженное повышение ЩФ наблюдается при заболеваниях, связанных с холестазом, но меньшее повышение наблюдается при всех видах поражения печени [17]. Коллективное повышение ASAT, ALAT, GGT и ALP при одновременном применении анаболических стероидов следует интерпретировать как повреждение печени и, с осторожностью, как обструкцию желчных протоков. (Измерение билирубина может дать представление об этом.) Наиболее выраженное повышение ЩФ наблюдается при заболеваниях, связанных с холестазом, но меньшее повышение наблюдается при всех видах поражения печени [17]. Коллективное повышение ASAT, ALAT, GGT и ALP при одновременном применении анаболических стероидов следует интерпретировать как повреждение печени и, с осторожностью, как обструкцию желчных протоков. (Измерение билирубина может дать представление об этом.)

Что вызывает гепатотоксичность, вызванную ААС? Гипотеза окислительного стресса

Этот раздел основан на статье Уильяма Ллевеллина и Питера Ван Мола (покойся с миром), опубликованной мной в 2016 году [19]. Мы полагаем, что механизм в двух словах примерно таков. Сначала андроген связывается с рецептором андрогена в клетках печени и активирует его. Эта андрогенная активность приводит к повышению активности карнитинпальмитоилтрансферазы 1 (CPT1). Это фермент, ограничивающий скорость бета-окисления жирных кислот. Мы полагаем, что это, в свою очередь, приводит к увеличению бета-окисления жирных кислот в митохондриях этих клеток печени. И, как следствие, увеличивается производство активных форм кислорода (АФК). Затем это увеличение повреждает клетки печени, точнее, ее митохондрии.

Когда мы публиковали нашу статью, у нас не было рисунка, иллюстрирующего эту гипотезу. Тем не менее, я нарисовал рисунок для своей книги , в которой эта гипотеза проиллюстрирована:

Это означает, что андрогенное действие на клетки печени приводит к повреждению АФК; окислительный стресс. Это означает, что гепатотоксичность анаболического стероида определяется двумя факторами: его устойчивостью к разрушению печени и его способностью активировать рецептор андрогена. Таким образом, анаболические стероиды, которые C-17α-алкилированы, являются гепатотоксичными. В то время как те, которые этого не делают и поэтому быстро расщепляются в печени, обычно таковыми не являются. Некоторыми исключениями могут быть случаи, когда метаболический распад анаболических стероидов в печени сильно затруднен. Это может быть, например, в случае тяжелой анемии. Ферменты, ответственные за окисление регулируются редокс-статусом клетки [20]. Не нужно слишком много воображения, чтобы понять, что тяжелая анемия может повлиять на окислительно-восстановительный статус этих клеток. И он может сделать это до такой степени, что сможет значительно замедлить окисление С-17β-гидроксильной группы. Как следствие, клетки могут подвергаться воздействию более высоких концентраций «обычных» анаболических стероидов, чем в нормальных условиях. Таким образом, возникает риск гепатотоксичности.

Можно ли как-то смягчить вызванную анаболическими стероидами гепатотоксичность?

Если описанный выше механизм верен, можно утверждать, что митохондриальные антиоксиданты могут в той или иной степени снизить риск. В исследовании на крысах силимарин (смесь различных флавоноидов, извлеченных из расторопши пятнистой) показал гепатопротекторный эффект у крыс, получавших метандиенон (дианабол) [21]. Действительно, есть некоторые доказательства того, что он обладает антиоксидантной активностью, которая может быть ответственна за его гепатопротекторный эффект [22]. Тем не менее, это испытание на крысах было опубликовано в мусорном журнале, так что я бы воспринял его с долей скептицизма.

Возможно, более интересным является обсервационное когортное исследование Pagonis et al. [23]. При этом они наблюдали за 320 спортсменами; 160 были пользователями ААС, а остальные 160 - нет. Подгруппа этих пользователей ААС также использовала нечто, называемое соединением N. Это вещество, которое содержит полиненасыщенные фосфолипиды, в том числе фосфатидилхолин, и витамины группы В. Фосфатидилхолин является важным компонентом клеточных мембран (в том числе митохондриальных) и играет важную роль в экскреции билирубина с желчью. Это известный антиоксидант, и авторы предполагают, что комплекс B может усиливать антиоксидантный эффект соединения N.

В ходе испытания ASAT, ALAT, GGT и ALP увеличились в группе, принимавшей ААС, но не принимавшей соединение N, по сравнению с теми, кто принимал ААС, и теми, кто вообще не принимал ААС. Группа соединения N не показала увеличения ASAT, ALAT, GGT и ALP по сравнению с теми, кто не принимал AAS. Важное предостережение, однако, заключается в том, что уровень креатинкиназы (КК) увеличился намного больше у пользователей ААС, которые не принимали соединение N, по сравнению с обеими другими группами. Таким образом, частичное увеличение ASAT и ALAT у пользователей ААС, которые не принимали соединение N, может быть объяснено большим повреждением мышц.

Можно, конечно, придумать дополнительные (митохондриальные) антиоксиданты. Например, пирролохинолинхинон (PQQ), ликопин и витамин Е. Однако просто нет доказательств, однозначно указывающих на то, что эти вещества могут смягчать вызванную ААС гепатотоксичность. По моему мнению, то же самое относится и к соединению N, поскольку исследование носило наблюдательный характер, а не интервенционное. Более того, еще предстоит увидеть, как это снижение суррогатных признаков повреждения печени будет трансформироваться в фактическое смягчение клинических признаков повреждения печени. Просто клинических данных по этому поводу очень мало.

использованная литература

1. Наделл, Дж., и Джон Косек. «Пелиоз печени. Двенадцать случаев, связанных с пероральной терапией андрогенами». Архив патологии и лабораторной медицины 101.8 (1977): 405-410.
2. Кабассо, АЛАН «Пелиоз печени у молодого взрослого бодибилдера». Медицина и наука в спорте и упражнениях 26.1 (1994): 2-4.
3. Багери, Саид А. и Джеймс Л. Бойер. «Пелиоз печени, связанный с терапией андрогенно-анаболическими стероидами: тяжелая форма повреждения печени». Анналы внутренней медицины 81.5 (1974): 610-618.
4. Солбах, Филипп и др. «Тестостерон-рецептор-положительная гепатоцеллюлярная карцинома у 29-летнего бодибилдера с историей злоупотребления анаболическими андрогенными стероидами: отчет о клиническом случае». BMC гастроэнтерология 15.1 (2015): 1-7.
5. Хардт, Алин и др. «Развитие гепатоцеллюлярной карциномы, связанной со злоупотреблением анаболическими андрогенными стероидами у молодого бодибилдера: клинический случай». Сообщения о случаях патологии 2012 (2012).
6. Косака, Ацуши и др. «Гепатоцеллюлярная карцинома, связанная с терапией анаболическими стероидами: отчет о случае и обзор японской литературы». Журнал гастроэнтерологии 31.3 (1996): 450-454.
7. Бойд, Питер Р. и Джин Дж. Марк. «Множественные аденомы печени и гепатоцеллюлярная карцинома у мужчины, принимающего перорально метилтестостерон в течение одиннадцати лет». Рак 40.4 (1977): 1765-1770.
8. Смит, Д.Л., Дж. Нюйенс и В. де Ронд. «Спонтанное кровотечение из аденомы печени у пациента, пристрастившегося к анаболическим стероидам». Нидерландский медицинский журнал 77 (2019): 261–263.
9. Эрнандес-Ньето, Луис и др. «Доброкачественная аденома клеток печени, связанная с длительным приемом андрогенно-анаболических стероидов (метандиенон)». Рак 40.4 (1977): 1761-1764.
10. Псата, Евлампия А. и др. «Гепатоцеллюлярные аденомы у мужчин: результаты МРТ у четырех пациентов». Журнал магнитно-резонансной томографии: официальный журнал Международного общества магнитного резонанса в медицине 22.2 (2005): 258-264.
11. Хенгге, Ульрих Р. и др. «Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы III оксиметолона для лечения истощения при ВИЧ». СПИД 17.5 (2003): 699-710.
12. Каспар, Мэтью Б. и Ричард К. Стерлинг. «Механизмы заболевания печени у пациентов, инфицированных ВИЧ». Открытая гастроэнтерология BMJ 4.1 (2017): e000166.
13. Арамвит П. и др. «Оксиметолон улучшает чувствительность к инсулину у пациентов на поддерживающем гемодиализе». Клиническая нефрология 71.4 (2009): 413-422.
14. Supasyndh, Ouppatham и др. «Влияние перорального анаболического стероида на мышечную силу и рост мышц у пациентов, находящихся на гемодиализе». Клинический журнал Американского общества нефрологов 8.2 (2013): 271-279.
15. Грюнфельд, Карл и др. «Оксандролон в лечении связанной с ВИЧ потери веса у мужчин: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». Журнал JAIDS о синдромах приобретенного иммунодефицита 41.3 (2006): 304-314.
16. Петтерссон, Джонас и др. «Мышечные упражнения могут вызвать крайне патологические тесты функции печени у здоровых мужчин». Британский журнал клинической фармакологии 65.2 (2008): 253-259.
17. Сотил, Ева У. и Дональд М. Дженсен. «Сывороточные ферменты, связанные с холестазом». Клиника заболеваний печени 8.1 (2004): 41-54.
18. Руппин, Дэвид С., Майкл И. Фридман и Майкл Р. Лунцер. «Значение активности гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке крови в диагностике гепатобилиарного заболевания». Медицинский журнал Австралии 1.10 (1982): 421-424.
19. Бонд, Питер, Уильям Ллевеллин и Питер Ван Мол. «Гепатотоксичность, вызванная анаболическими андрогенными стероидами». Медицинские гипотезы 93 (2016): 150-153.
20. Агарвал, Анил К. и Ричард Дж. Охус. «Мини-обзор: окислительно-восстановительное состояние клеток регулирует активность гидроксистероиддегидрогеназы и активность внутриклеточных гормонов». Эндокринология 146.6 (2005): 2531-2538.
21. Радованович, Драган и др. «Гепатопротекторные эффекты силимарина при повреждении печени, вызванном андрогенно-анаболическими стероидами». Medicinski pregled 56 (2003): 79-83.
22. Варгас-Мендоза, Нэнси и др. «Гепатопротекторный эффект силимарина». Всемирный журнал гепатологии 6.3 (2014): 144.
23. Пагонис, Томас А. и др. «Комплекс поливитаминов и фосфолипидов защищает клетки печени от токсичности, вызванной андрогенно-анаболическими стероидами». Клиническая токсикология 46.1 (2008): 57-66.