Супер коровы и могучие мыши

В 1997 году ученые Макферрон и Ли раскрыли общественности «секрет» аномалии, которую животноводы использовали с конца 1800-х годов: гена, ответственного за крупных мясистых коров (1). Более века назад европейские животноводы заметили, что некоторые виды их крупного рогатого скота более мускулистые, чем другие. Будучи любителями генетики, они селекционно разводили этот крупный рогатый скот, чтобы увеличить потомство, демонстрирующее эту черту. Таким образом, были выведены две породы крупного рогатого скота (бельгийская голубая и пьемонтская), которые обычно демонстрируют увеличение мышечной массы по сравнению с другими традиционными породами крупного рогатого скота. Они и не подозревали, что много лет спустя Майти Маус станет чем-то большим, чем просто мультфильмом.

Группа ученых во главе с Макферроном и Ли из Университета Джона Хопкинса исследовала группу белков, регулирующих рост и дифференцировку клеток. В ходе своих исследований они обнаружили ген, который может отвечать за явление увеличения мышечной массы, также называемое «двойной мускулатурой» (1, 2). Миостатин, белок, кодируемый этим геном, является членом надсемейства родственных молекул, называемых бета-трансформирующими факторами роста (TGF-b). Его также называют фактором роста и дифференцировки-8 (GDF-8). Вырубив ген миостатина у мышей, они смогли показать, что у трансгенных мышей развивалось в два-три раза больше мышц, чем у мышей, которые содержали тот же ген в неизменном виде. Ли отметил, что мыши с нокаутом гена миостатина «выглядят как мыши Шварценеггера». (3).

Дальнейшее исследование генов, присутствующих в скелетных мышцах двух пород крупного рогатого скота с двойной мускулатурой, выявило мутации в гене, кодирующем миостатин. Двойная мускулатура мышей с нокаутом гена миостатина и крупного рогатого скота с двойной мускулатурой демонстрирует, что миостатин выполняет одинаковую биологическую функцию у этих двух видов. По-видимому, миостатин может ингибировать рост скелетных мышц. Выключение гена у трансгенных мышей или мутации в гене, например, у крупного рогатого скота с двойной мускулатурой, приводят к увеличению мышечной массы. Это открытие проложило путь к множеству футуристических применений от разведения сверхмускулистого скота до лечения болезней человека, вызывающих истощение мышц.

Исследователи разрабатывают методы вмешательства в экспрессию и функцию миостатина и его гена для производства коммерческого скота с большей мышечной массой и меньшим содержанием жира. Ингибиторы миостатина могут быть разработаны для лечения атрофии мышц при заболеваниях человека, таких как мышечная дистрофия. Однако сразу несколько публичных СМИ подняли вопрос о злоупотреблении спортсменами ингибиторами миостатина. Кроме того, была выдвинута гипотеза о том, что генетическая предрасположенность к высоким уровням миостатина является причиной отсутствия прироста мышечной массы у тренирующихся с отягощениями. Соответственно, в этой статье представлен взгляд на науку о миостатине и его значении для спортивной арены.

Что такое миостатин?

Факторы роста

Прежде чем мы сможем понять последствия вмешательства в миостатин и его ген, мы должны узнать, что такое миостатин и что он делает. Высшие организмы состоят из многих различных типов клеток, рост, развитие и функции которых должны быть скоординированы для функционирования отдельных тканей и всего организма. Это достигается за счет специфических межклеточных сигналов, которые контролируют рост, развитие и функцию тканей. Эти молекулярные сигналы вызывают каскад событий в клетках-мишенях, называемый передачей клеточных сигналов, что приводит к конечному ответу в клетке или ею.

Классические гормоны представляют собой сигнальные молекулы дальнего действия (так называемые эндокринные). Эти вещества вырабатываются и секретируются клетками или тканями и циркулируют в кровотоке и других телесных жидкостях, чтобы влиять на активность клеток или тканей в других частях тела. Однако факторы роста обычно синтезируются клетками и влияют на клеточную функцию той же клетки (аутокринная) или другой соседней клетки (паракринная). Эти молекулы являются детерминантами клеточной дифференцировки, роста, подвижности, экспрессии генов и того, как группа клеток функционирует как ткань или орган.

Факторы роста (GF) обычно эффективны в очень низких концентрациях и обладают высокой аффинностью к соответствующим рецепторам на клетках-мишенях. Для каждого типа GF имеется специфический рецептор в клеточной мембране или ядре. При связывании со своим лигандом комплекс рецептор-лиганд инициирует внутриклеточный сигнал внутри клетки (или ядра) и изменяет функцию клетки.

GF может иметь различные биологические эффекты в зависимости от типа клетки, с которой он взаимодействует. Реакция клетки-мишени во многом зависит от рецепторов, которые экспрессирует эта клетка. Некоторые GFs, такие как инсулиноподобный фактор роста-I, обладают широкой специфичностью и влияют на многие классы клеток. Другие действуют только на один тип клеток и вызывают специфический ответ.

Многие факторы роста стимулируют или ингибируют клеточную функцию и могут быть многофакторными. Другими словами, для индукции специфического клеточного ответа могут потребоваться два или более веществ. Пролиферация, рост и развитие большинства клеток требуют определенной комбинации GF, а не одного GF. Вещества, стимулирующие рост, могут быть уравновешены веществами, ингибирующими рост (и наоборот), подобно системе обратной связи. Точка, в которой многие из этих веществ совпадают, чтобы вызвать конкретную реакцию, зависит от других регулирующих факторов, таких как окружающая среда или другие.

Преобразование факторов роста

Некоторые GFs стимулируют пролиферацию клеток, а другие ингибируют ее, в то время как другие могут стимулировать при одной концентрации и подавлять при другой. Основываясь на своей биологической функции, GF представляют собой большой набор белков. Их обычно группируют на основе аминокислотной последовательности и третичной структуры. Большая группа GF представляет собой надсемейство трансформирующего фактора роста бета (TGFb), в котором существует несколько подтипов. Они оказывают множественное влияние на клеточную функцию и широко выражены.

Общей особенностью TGFb является то, что они секретируются клетками в неактивной комплексной форме. Следовательно, они обладают незначительной биологической активностью или вообще не имеют ее до тех пор, пока латентный комплекс не будет разрушен. Точный механизм (механизмы), участвующий в активации этих латентных комплексов, до конца не ясен, но он может включать специфические ферменты. Это еще один пример того, как факторы роста вовлечены в сложную систему взаимодействия.

Другой общей чертой TGFb является то, что их биологическая активность часто проявляется в присутствии других факторов роста. Следовательно, мы можем видеть, что биоактивность TGFb носит комплексный характер, поскольку она зависит от физиологического состояния клетки-мишени и присутствия других факторов роста.

Миостатин

Существует несколько подтипов TGFb, которые основаны на их родственной структуре. Один из таких членов называется факторами роста и дифференцировки (GDF) и специфически регулирует рост и дифференцировку. GDF-8, также называемый миостатином, представляет собой белок скелетных мышц, связанный с двойной мускулатурой у мышей и крупного рогатого скота.

McPherron et al. обнаружили экспрессию миостатина на более поздних стадиях развития эмбрионов мышей и в ряде развивающихся скелетных мышц (1). Миостатин был обнаружен и у взрослых животных. Хотя мРНК миостатина была обнаружена почти исключительно в скелетных мышцах, более низкие концентрации были также обнаружены в жировой ткани.

Чтобы определить биологическую роль миостатина в скелетных мышцах, Макферрон и его коллеги разрушили ген, кодирующий белок миостатин у крыс, что привело к потере его функции. Полученные трансгенные животные имели ген, который оказался нефункциональным для производства миостатина. Скрещивание этих трансгенных мышей привело к получению потомства, которое было либо гомозиготным по обоим мутантным генам (т. е. носило оба мутантных гена), гомозиготным по обоим генам дикого типа (т. е. носило оба гена с нормальной функцией), либо гетерозиготным и носило один мутированный и один нормальный ген. ген. Основное различие результирующих фенотипов проявляется в мышечной массе. В остальном они были явно здоровы. Все они выросли до зрелого возраста и были плодовиты.

Гомозиготные мутантные мыши (часто называемые мышами с нокаутом гена) были на 30% крупнее своих гетерозиготных однопометников и однопометников дикого типа (нормальных) независимо от пола и возраста. Взрослые мутантные мыши имели аномальные формы тела с очень большими бедрами и плечами, а содержание жира было таким же, как у аналогов дикого типа. Отдельные мышцы мутантных мышей весили в 2-3 раза больше, чем мышцы мышей дикого типа. Гистологический анализ показал, что увеличение мышечной массы у мутантных мышей было результатом как гиперплазии (увеличение количества мышечных волокон), так и гипертрофии (увеличение размера отдельных мышечных волокон).

После этого открытия Макферрон и другие исследователи исследовали наличие миостатина и возможные генные мутации у других видов животных. Ученые сообщили о последовательностях миостатина у 9 других позвоночных животных, включая свиней, кур и человека (2, 4). Исследовательские группы по отдельности обнаружили две независимые мутации гена миостатина у двух пород крупного рогатого скота с двойной мускулатурой: бельгийская голубая и пьемонтская (2, 5). Делеция в гене миостатина бельгийской лазури устраняет всю активную область молекулы и нефункциональна; и эта мутация вызывает гипертрофию и увеличение мышечной массы. Пьемонтская кодирующая последовательность миостатина содержит миссенс-мутацию. То есть точка в последовательности кодирует другую аминокислоту.

McPherron et al проанализировали ДНК другого чистокровного крупного рогатого скота (16 пород), обычно не считающегося двумышечным, и обнаружили только одну подобную мутацию в гене миостатина (2). Мутация была обнаружена в одном аллеле у единственного животного, которое не имело двойной мускулатуры. Были обнаружены и другие мутации, но они не влияли на функцию белка.

В более ранних исследованиях сообщалось о высоких уровнях миостатина в развивающихся скелетных мышцах крупного рогатого скота и грызунов (2, 7). Кроме того, экспрессия мРНК варьировала в отдельных мышцах. Следовательно, считалось, что миостатин относится к скелетным мышцам и что роль этого гена ограничивается развитием скелетных мышц. Однако группа исследователей из Новой Зеландии недавно сообщила об обнаружении мРНК и белка миостатина в сердечной мышце (8).

Члены суперсемейства TGF-b обнаружены в самых разных типах клеток, включая развивающиеся и взрослые клетки сердечной мышцы. Три известные изоформы TGF-b (TGF-b 1, -b 2 и -b 3) по-разному экспрессируются как на уровне мРНК, так и на уровне белка во время развития сердца (9). Это говорит о том, что эти изоформы играют разные роли в регуляции развития и роста тканей. Поэтому Шарма и его коллеги исследовали распределение гена миостатина в тканях других органов, используя более чувствительные методы обнаружения, чем те, которые использовались более ранними исследователями (8).

Они обнаружили последовательность ДНК в ткани сердца овцы и коровы, которая была идентична соответствующей последовательности белка миостатина скелетных мышц, что указывает на присутствие гена миостатина в этих тканях. В сердечной ткани плода бельгийской голубой была обнаружена делеция гена миостатина, присутствующая в скелетной ткани. Они обнаружили необработанный предшественник и процессированный белок миостатина в нормальных скелетных мышцах овец и крупного рогатого скота, но не в мышцах бельгийской лазури. Кроме того, в ткани сердца взрослого человека был обнаружен только необработанный белок миостатин.

У животных с индуцированным инфарктом миокарда (вызывающим гибель клеток в сердечной ткани) обнаруживались высокие уровни белка миостатина даже через 30 дней после инфаркта в клетках, непосредственно окружающих мертвое поражение. Однако неповрежденные клетки, граничащие с областью инфаркта, содержали очень низкие уровни белка миостатина, как и в контрольной ткани. Принимая во внимание увеличение других уровней TGF-b в экспериментально перенесенной инфарктной ткани сердца (10), эти факторы роста могут быть вовлечены в ускорение заживления тканей.

Shaoquan и его коллеги из Университета Пердью обнаружили мРНК миостатина в лактирующих молочных железах свиней, возможно, играющую регулирующую роль у новорожденных свиней (12). Они также обнаружили аналогичную мРНК в скелетной ткани свиньи, но не в соединительной ткани. Большинство исследований, в дополнение к этому, подтверждают, что высокие уровни мРНК миостатина у пренатальных животных и сниженные уровни после рождения при рождении и в постнатальном периоде отражают регулирующую роль миостатина в росте, дифференцировке и слиянии миобластов (предшественников мышечных клеток).

Мутация гена миостатина у двух пород крупного рогатого скота не так полезна, как у мышей. У крупного рогатого скота наблюдается лишь незначительное увеличение мышечной массы по сравнению с мышами с нокаутом миостатина (20-25% у бельгийских голубых и 200-300% у нулевых мышей). Кроме того, крупный рогатый скот с мутациями миостатина имеет уменьшенный размер внутренних органов, снижение фертильности самок, задержку полового созревания и более низкую жизнеспособность потомства (6). Хотя у мышей с нулевым миостатином не было зарегистрировано сердечных аномалий, у взрослых бельгийских голубых сердец меньше (11). Хотя снижение массы органов связывают с увеличением массы скелетных мышц, это еще предстоит подтвердить. Поскольку есть доказательства того, что эффекты мутации миостатина на сердечную ткань различаются у разных видов, могут быть и другие возможные тканевые вариабельности. Кроме того, исследования обнаружили мРНК миостатина в тканях, отличных от скелетных мышц, демонстрируя, что ее экспрессия не относится к ткани скелетных мышц, как первоначально предполагалось. Только дальнейшие исследования прояснят эти возможности.

Хотя несколько членов суперсемейства TGF-b обнаружены в тканях скелетных и сердечных мышц, их точная роль в развитии еще не ясна. По-видимому, основываясь на ранних исследованиях, белок myostatin может играть разные роли в тканях стадии развития и взрослой стадии. Sharma et al. предполагают, что «миостатин выполняет разные функции на разных стадиях развития сердца» (8). Как мы увидим, то же самое можно отнести и к скелетным мышцам.

Миостатин и регуляция скелетных мышц

Хотя многие исследования показывают, что миостатин участвует в пренатальном росте мышц, мы мало знаем о его связи с регенерацией мышц. Мышечная регенерация поврежденной скелетной мышечной ткани представляет собой сложную систему, и способность к регенерации меняется в течение жизни животного. Воздействие на ткани различных факторов роста меняется в течение жизни. У эмбрионов и молодых животных гормоны и факторы роста способствуют росту мышц. Однако многие из этих факторов подавляются у взрослых. Изменение факторов роста внутри и снаружи мышечных клеток может снизить их способность поддерживать экспрессию белка. Хотя белковая мРНК может быть обнаружена внутри клетки, существует множество участков белковой регуляции за пределами уровня мРНК. Как упоминалось выше, белок миостатин встречается в необработанной (неактивной) и процессированной (активной) форме.

Имейте в виду, что почти все регуляторные системы в организме находятся под положительным и отрицательным контролем. К ним относятся ткани сердца и скелетных мышц. Миобласты в развивающихся эмбрионах животных реагируют на разные сигналы, которые контролируют пролиферацию и миграцию клеток. Напротив, дифференцированные мышечные клетки реагируют на другой набор различных сигналов. Определенные соотношения сигналов регулируют переход от недетерминированных клеток к дифференцированным и обеспечивают нормальное образование и дифференцировку в клеточных тканях. Однако многие факторы, регулирующие различные пути развития мышечной ткани, до сих пор плохо изучены.

Продукты генов MyoD, IGF-I и миогенина (стимуляторы роста в мышечных клетках) связаны с дифференцировкой мышечных клеток и активацией экспрессии специфических для мышц генов (14). Экспрессия мРНК мышечно-регуляторного фактора-4 (MRF-4) увеличивается после рождения и является доминирующим фактором во взрослых мышцах. Считается, что этот фактор роста играет важную роль в поддержании мышечных клеток. В дополнение к миостатину существуют другие ингибирующие генные продукты, такие как Id (ингибитор связывания ДНК). Хотя эксперименты in vitro раскрывают механизмы этих специфических белков, мы меньше знаем об их роли в естественных условиях.

Хотя мы знаем, что недостаток белка миостатина связан с гипертрофией скелетных мышц у мышей с нокаутом гена McPherron и у крупного рогатого скота с двойной мускулатурой, мы мало знаем о физиологической экспрессии миостатина в нормальных скелетных мышцах. Недавние исследования на животных и людях указывают на парадоксальную роль миостатина в росте мышечной ткани.

Например, данные показывают, что миостатин может быть специфичен для типа волокна. Низкорослые поросята, которые имеют меньший вес при рождении, чем их нормальные однопометники, имели более низкие доли скелетных мышечных волокон типа I в определенных мышцах (12). Аналогичные наблюдения были сделаны на крысах, у которых неопределяемый уровень мРНК миостатина в атрофированных камбаловидных мышах (волокна типа I) (13). Временная активация мРНК миостатина была обнаружена в атрофированных мышцах с быстрым сокращением, но не в мышцах с медленным сокращением. Таким образом, миостатин может модулировать экспрессию генов, контролирующих тип мышечных волокон.

Исследования также продемонстрировали отсутствие метаболических эффектов на экспрессию миостатина у поросят и мышей (12, 13). Ограничение питания как у поросят, так и у мышей не влияло на уровни мРНК миостатина в скелетных мышцах. Ни диетические полиненасыщенные жирные кислоты, ни введение экзогенного гормона роста у растущих поросят не изменяли экспрессию миостатина (12). Эти и другие исследования убедительно свидетельствуют о том, что физиологическая роль миостатина в основном связана с пренатальным ростом мышц, когда миобласты пролиферируют, дифференцируются и сливаются с образованием мышечных волокон.

Хотя авторы постулируют, что миостатин оказывает свое действие аутокринным/паракринным образом, был обнаружен сывороточный миостатин, демонстрирующий, что он также секретируется в кровоток (8, 4). Считается, что белок, обнаруженный в сыворотке человека, представляет собой обработанную (активную форму) миостатина, а не необработанную форму. Высокие уровни этого белка связаны с атрофией мышц у ВИЧ-инфицированных мужчин по сравнению со здоровыми нормальными мужчинами (4). Однако эта ассоциация не обязательно подтверждает, что миостатин непосредственно способствует истощению мышц. Мы не знаем, действует ли миостатин непосредственно на мышцы или на другие регуляторные системы, которые регулируют рост мышц. Хотя некоторые авторы предполагают, что миостатин может играть большую роль в регенерации мышц после травмы, это еще предстоит подтвердить.

Миостатин и спортсмены

Еще больше усложняет вопрос о роли миостатина в регуляции мышечного роста сообщение группы ученых о том, что мутации в гене миостатина человека мало повлияли на реакцию мышечной массы на силовые тренировки (15, неопубликованные данные). Основываясь на сообщении о том, что размер мышц является наследственным признаком у людей (16), Феррелл и его коллеги исследовали вариации в последовательности гена миостатина человека. Они также изучили влияние вариаций миостатина на мышечную массу в ответ на силовые тренировки.

Испытуемые представляли различные этнические группы и были классифицированы по степени увеличения мышечной массы, которую они испытали после силовой тренировки. Включены конкурентоспособные бодибилдеры, входящие в десятку лучших в мире и занимающие более низкие места. Также были включены футболисты, пауэрлифтеры и ранее нетренированные испытуемые. Объем четырехглавой мышцы бедра у всех испытуемых измеряли с помощью магнитно-резонансной томографии до и после девяти недель тяжелой силовой тренировки разгибателей колена. Испытуемых объединяли в группы и сравнивали по степени реакции и по этнической принадлежности.

В образцах ДНК субъектов было обнаружено несколько вариаций генетической кодирующей последовательности. Два изменения были обнаружены у одного субъекта и еще два наблюдались у двух других людей. Они были гетерозиготны по аллелю дикого типа, то есть у них был один аллель с мутацией, а другой аллель был нормальным. Остальные вариации присутствовали в генеральной совокупности испытуемых и определялись общими. Одна из вариаций была распространена в группе смешанных европеоидов и афроамериканцев. Однако менее частый аллель имел более высокую частоту у афроамериканцев. Хотя, как комментируют авторы, «эти вариабельные участки [в последовательности гена] могут изменять функцию продукта гена миостатина и изменять распределение питательных веществ у индивидуумов, гетерозиготных по вариантному аллелю». данные этого и других исследований показывают, что этого может и не произойти. Это исследование не продемонстрировало какой-либо значительной зависимости между генотипами и реакцией на силовые тренировки. Также не было никаких существенных различий между афроамериканцами, реагирующими на силовые тренировки, и теми, кто не реагировал, или между европеоидами, реагирующими и не реагирующими.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, играет ли миостатин активную роль в росте мышц после рождения и во взрослых тканях. Чтобы установить пользу для здоровья человека, нам также необходимо выяснить его роль в атрофии и регенерации мышц после травмы. Только расширенные исследования выявят такие преимущества.

Будущее миостатина

Теперь, когда мы рассмотрели биологию белка миостатина, его гена и соответствующую научную литературу, каковы последствия его применения?

Многие авторы исследований миостатина предположили, что вмешательство в активность миостатина у людей может обратить вспять атрофию мышц, связанную с мышечной дистрофией, СПИДом и раком. Некоторые предсказывают, что манипуляции с этим геном могут привести к появлению мускулистых пищевых животных. Действительно, в настоящее время проводятся исследования для изучения и развития этих возможностей. Действительно, крупная фармацевтическая компания недавно подала заявку на патент на вакцину антителами против белка миостатина.

Врач и автор статей о силовых тренировках утверждает, что гиперэкспрессия миостатина виновата в том, что у тяжелоатлетов возникают проблемы с набором мышечной массы. Представитель лаборатории добавок и тестирования ошибочно предположил, что «самая редкая» форма мутации в гене миостатина отвечает за массовый прирост мышечной массы у лучших бодибилдеров, не принимая во внимание вещества, повышающие производительность, которые бодибилдер может использовать. Средства массовой информации, конечно же, предсказывали, что спортсмены, употребляющие стероиды, воспользуются преимуществами ингибиторов миостатина, чтобы получить конкурентное преимущество (3).

Многие из этих утверждений необоснованны или искажают науку. Конечно, существует вероятность того, что манипуляции с геном миостатина у людей могут быть ключом к обращению вспять состояний мышечной атрофии. Однако слишком мало информации о роли миостатина в регуляции мышечного роста. Крайне важно, чтобы исследования продемонстрировали, что потеря активности миостатина у взрослых может вызвать рост мышечной ткани. Точно так же исследования должны также доказать, что чрезмерная экспрессия или введение миостатина вызывает потерю мышечной массы. Также важно знать, будут ли манипуляции с миостатином мешать другим системам роста, особенно в других тканях, и приводить к аномальным патологиям. Хотя у мышей с нокаутом гена Макферрона не было никаких других грубых аномалий, мыши не являются людьми.

Мы не до конца понимаем роль миостатина в мышечной гипертрофии или регенерации, вызванной физической нагрузкой, после мышечной травмы. Пока мы этого не сделаем, было бы преждевременно обвинять в отсутствии гипертрофии у тяжелоатлетов избыточную экспрессию миостатина. Исследование также не подтверждает утверждение о том, что прирост мышечной массы лучших бодибилдеров является результатом обнаруженной мутации в гене миостатина. Исследование просто не выступает за то, чтобы обвинять генетические вариации миостатина в качестве источника существенных различий в фенотипах человека.

Принимая во внимание историю склонности спортсменов к злоупотреблению веществами, улучшающими спортивные результаты, предсказание средств массовой информации об ингибиторе миостатина может быть или не быть оправданным. Мы все знаем, что современная спортивная арена требует получения конкурентного преимущества для поддержания конкуренции на высшем уровне. Для многих спортсменов это достигается путем добавления к тяжелым тренировкам веществ, которые улучшают рост или производительность. Появятся ли в арсенале вещества ингибиторы миостатина, предсказать сложно. Пока наука не раскроет всю природу этого фактора роста и его роль в сложной регуляции мышечной ткани, а исследователи не определят его терапевтическое значение, мы можем только догадываться. Несмотря на попытки строго контролировать любое фармацевтическое использование манипуляций с белками миостатина, в какой-то момент они, вероятно, появятся на черном рынке пищевых добавок для бодибилдинга. Будем надеяться, что к этому моменту наука определила побочные эффекты и преимущества.

использованная литература

Макферрон, А.С., А.М. Лоулер, С.Дж. Ли. Регуляция массы скелетных мышц у мышей новым членом надсемейства TGF-b. Природа 1997, 387:83.

Макферрон, AC, С.Дж. Ли. Двойная мускулатура у крупного рогатого скота из-за мутаций в гене миостатина. Proc Natl Acad Sci USA 1997, 94:12457

Журнал Джона Хопкинса, июнь 1997 г. URL: http://www.jhu.edu./~jhumag/0697/web/science.html.

Гонсалес-Кадавид, Н.Ф., В.Е. Тейлор, К. Ярашески и др. Организация гена миостатина человека и экспрессия у здоровых и ВИЧ-инфицированных мужчин с атрофией мышц. Proc Natl Acad Sci 1998, 95:14938.

Grobet, L, LJR Martin, D Poncelet, et al. Делеция в гене бычьего миостатина вызывает у крупного рогатого скота фенотип с двойной мускулатурой. Природа Жене 1997, 17:71.

Менисье, Ф. В: Мышечная гипертрофия генетического происхождения и ее использование для улучшения производства говядины, под ред. Кинг, JWB и Ф. Меннисье. Нийхофф, Гауга, Нидерланды, стр. 23–53.

Камбадур Р., М. Шарма, Т.П.Л. Смит, Дж.Дж. Басс. Мутации миостатина (GDF8) у двумышечного бельгийского голубого и пьемонтского скота. Геном Res 1997, 7:910.

Шарма М., Камбадур Р., Мэтьюз К.Г. и соавт. Миостатин, член суперсемейства трансформирующего фактора роста-b, экспрессируется в сердечной мышце и активируется у кардиомицетов после инфаркта. J Cell Physiol 1999, 180:1.

Миллан Ф.А., Ф. Денхес, П. Кондайя и др. Паттерн экспрессии эмбрионального гена TGF-b 1, b 2 и b 3 предполагает различную функцию развития in vivo. Развитие 1991, 111:131.

Шарма, Х.С., М. Вунш, Т. Бранд и др. Молекулярная биология коронарно-сосудистых и миокардиальных реакций на ишемию. J Cardiovas Pharmacol 1992, 20:S23.

Бокард Р. 1981. Факты и размышления о мышечной гипертрофии у крупного рогатого скота: двойная мускулатура или сгущение. В: Развитие науки о мясе, Vol. 2. Лори Р., изд. Издательство Applied Science, Лондон, стр. 1-28.

Shaoquan, J, RL Losinski, SG Cornelius, et al. Экспрессия миостатина в тканях свиньи: тканевая специфичность и регуляция развития и постнатального периода. Am J Physiol 1998, 275: R1265.

Карлсон, Дж. К., Ф. В. Бут, С. Е. Гордон. Экспрессия мРНК миостатина скелетных мышц зависит от типа волокна и увеличивается во время разгрузки задних конечностей. Am J Physiol 1999, 277: R601.

Марш, Д.Р., Д.С. Крисвелл, Дж.А. Карсон, Ф.В. Бут. Миогенные регуляторные факторы при регенерации скелетных мышц у молодых, взрослых и старых крыс. J Appl Physiol 1997, 83:1270.

Феррелл Р.Э., Конте В., Лоуренс Э.К. и соавт. Частые вариации последовательности гена миостатина человека (GDF8) в качестве маркера для анализа фенотипов, связанных с мышцами. Геномика, в печати.

Лоос, Р., М. Томис, Х. Х. Мэйс и др. Гендерные региональные изменения генетической структуры мышечной массы в раннем подростковом возрасте. J Appl Physiol 1997, 82:1602.