Энкломифен — SERM, который искал одобрения FDA для лечения гипогонадизма

В настоящее время единственными одобренными методами лечения гипогонадизма или дефицита тестостерона являются заместительная терапия тестостероном (ЗТТ) и терапия хорионическим гонадотропином (ХГЧ). Из этих двух препаратов чаще всего назначают ЗТТ. Одна из причин заключается в том, что ХГЧ неэффективен при первичном гипогонадизме — типе гипогонадизма, виновником которого является тестикулярная недостаточность. Это исключит около 15% случаев дефицита тестостерона [1]. Другие причины могут заключаться в том, что ХГЧ требует частых инъекций (обычно три раза в неделю) и стоит дороже, чем некоторые альтернативы ЗТТ.

Основная проблема с ЗТТ заключается в том, что она подавляет сперматогенез и, следовательно, приводит к бесплодию у значительного числа мужчин. Кроме того, размер яичек уменьшается. Для мужчин, которые поэтому хотят сохранить фертильность и размер яичек, ЗТТ, очевидно, не является идеальным кандидатом. Хотя это менее важно для пожилых мужчин, которым показана ЗТТ, поскольку у них меньше шансов завести детей, это важный вопрос для молодых мужчин, желающих вылечить свой гипогонадизм.

Как обсуждалось в моей предыдущей статье ,тестостерон подавляет секрецию ЛГ и ФСГ, следовательно, тормозится сперматогенез. Часть этого подавления опосредована превращением тестостерона в эстрадиол. Следовательно, можно было бы повысить уровень тестостерона, сведя на нет этот подавляющий эффект эстрадиола на гипоталамус и гипофиз. Действительно, использование селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР), оказывающих антагонистическое действие на эстрогеновые рецепторы в гипоталамусе и гипофизе, приводит к значительному увеличению уровня ЛГ, ФСГ и тестостерона у мужчин со вторичным гипогонадизмом [2]. Точно так же использование ингибиторов ароматазы, которые предотвращают превращение тестостерона в эстрадиол под действием фермента ароматазы, также приводит к увеличению уровня ЛГ, ФСГ и тестостерона у этих мужчин [3]. Следствием этого является сохранение сперматогенеза.

Разве это не было бы идеальной формой лечения вторичного гипогонадизма, если бы оно оказалось эффективным и безопасным?

Энкломифен для лечения вторичного гипогонадизма?

В самом деле, это была бы идеальная форма лечения, если бы это было правдой. Таким образом, фармацевтическая компания Repros Therapeutics Inc. предприняла попытку создать SERM, одобренный FDA для лечения вторичного гипогонадизма. Прежде чем я продолжу рассказ о том, как прошел этот процесс, я хотел бы рассказать немного об их SERM: цитрате энкломифена (торговая марка Androxal, позже переименованная в EnCyzix).

В 1960-х годах было обнаружено, что препарат под названием цитрат кломифена вызывает овуляцию. Таким образом, его можно использовать в качестве метода лечения для повышения фертильности при ановуляции или олигоовуляции. В свое время уже было известно, что кломифен действует за счет увеличения высвобождения гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) [4]. По этой причине исследователи также начали оценивать его влияние на сперматогенез и тестостерон у мужчин. В последующие десятилетия множество испытаний продемонстрировали его эффективность в стимуляции выработки тестостерона у мужчин с гипогонадизмом. Однако кломифен не был одобрен FDA для лечения гипогонадизма. Тем не менее, это предписано не по прямому назначению для этого показания,

Проблема, связанная с лечением кломифеном, заключается в том, что, несмотря на значительное повышение уровня тестостерона, данные о его влиянии на облегчение симптомов гипогонадизма противоречивы [6]. Крупномасштабные испытания хорошего качества могли бы прояснить эти вопросы и, возможно, пролить свет на то, какие пациенты могут получить наибольшую пользу от его использования. Учитывая, что срок действия патента на препарат истек много лет назад, а дженерики производятся, инвестировать в него не так уж и привлекательно для фармацевтических компаний. Так что эти испытания могут никогда не состояться.

Как и многие лекарства, кломифен представляет собой рацемическую смесь. Это означает, что он состоит из «левостороннего» и «правостороннего» типа молекулы. Обычно только один из этих стереоизомеров, как его называют, является активным соединением. Это результат лучшего соответствия рецептору, на который он воздействует. Подобно тому, как перчатка подходит только для одной руки, а не для другой, «левосторонний» тип более эффективен в связывании с «левосторонним» рецептором, чем «правосторонний» стереоизомер. Кломифен состоит из стереоизомеров зукломифена (на фото слева) и, как вы уже догадались, энкломифена (на фото справа):

В целом зукломифен рассматривается как агонист рецепторов эстрогена, тогда как энкломифен рассматривается как мощный антагонист эстрогена [7]. Таким образом, энкломифен можно рассматривать как активный стереоизомер кломифена. Идея энкломифена, таким образом, заключается в том, что у вас есть что-то, что может быть более эффективным и безопасным, чем кломифен. Хотя я думаю, что наиболее важным аспектом является то, что Repros Therapeutics Inc. может запатентовать свое терапевтическое применение для лечения мужского гипогонадизма.

Клинические данные по энкломифену

Чтобы подать заявку на одобрение FDA, фармацевтическая компания должна была провести несколько клинических испытаний. Первое опубликованное исследование включало только 12 мужчин и носило открытый характер [8]. Это означает, что и участники, и исследователи знали, какое лечение получали мужчины. Участниками были мужчины со вторичным гипогонадизмом, ранее получавшие местное лечение тестостероном. Они были рандомизированы для повторного местного применения тестостерона или энкломифена (25 мг в день).

Через шесть месяцев лечения уровни тестостерона в группах были практически одинаковыми: 545 нг/дл (18,9 нмоль/л) в группе, получавшей гель, и 525 нг/дл (18,2 нмоль/л) в группе, получавшей энкломифен. Уровень свободного тестостерона также увеличился и был практически одинаковым между группами. Кроме того, и, конечно же, количество сперматозоидов было подавлено у мужчин, получавших тестостерон, с цифрами около 20 миллионов/мл. Как и ожидалось: количество сперматозоидов увеличилось у мужчин, получавших энкломифен, в среднем около 150 миллионов/мл.

Было проведено еще несколько клинических испытаний. Возможно, самым интересным было опубликованное в 2016 году исследование, предназначенное для мужчин с ожирением и гипогонадизмом [9]. Статья включает в себя два параллельных рандомизированных, двойных слепых, двойных фиктивных, плацебо-контролируемых исследования. Теперь это полный рот, и я думаю, что термин «двойной манекен» требует некоторого объяснения. В более раннем испытании, которое я освещал, я упомянул, что оно не является слепым по своей природе. Таким образом, участники и исследователи знали, какое лечение получал каждый субъект. Как правило, при сравнении двух разных лекарств можно просто ослепить испытуемых (и исследователей), дав группам одинаковые капсулы, таблетки или что-то еще. Однако гель тестостерона — это гель, а энкломифен — таблетка, которую нужно проглотить. Так что вы не можете этого сделать. Чтобы сделать такое испытание ослепленным, нужно дать обеим группам и таблетки, и гель. Таким образом, одна группа получает гель плацебо и энкломифен, а другая группа получает гель тестостерона и таблетку плацебо. Ака, двойник. (А поскольку исследование было плацебо-контролируемым, одна группа получила гель плацебо и таблетку плацебо.)

В двух испытаниях, описанных в этой статье, использовался один и тот же протокол, и, пожалуй, самым интересным был размер выборки: всего 256 субъектов! Это, наконец, становится где-то. Вмешательство длилось 16 недель, и субъекты в группе энкломифена получали 12,5 мг в день и повышали дозу до 25 мг в день, если уровень тестостерона не повышался по крайней мере до 450 нг/дл (15,6 нмоль/л) на 4-й неделе. - титрование было проведено для половины субъектов, получавших энкломифен. Вот тут-то и начинается самое интересное: хотя у половины испытуемых на 4-й неделе титрование было повышено, абсолютно ничего не произошло со средней концентрацией тестостерона:

И действительно, в конце вмешательства среднее по группе было чуть ниже порогового значения 450 нг/дл (15,6 нмоль/л) для повышения титрования. Наконец, у 29 из 85 мужчин в группе энкломифена уровень тестостерона не превышал порогового значения 300 нг/дл (10,4 нмоль/л) после 16 недель лечения. Кроме того, исследователи проделали УЖАСНУЮ РАБОТУ, чтобы правильно лечить группу, принимавшую гель тестостерона, что видно по средней концентрации тестостерона в этой группе. Как будто они сделали это преднамеренно, чтобы группа энкломифена показала лучшие результаты в некоторых измерениях… (хотя это двойное фиктивное исследование, вы все равно можете неправильно проинструктировать своих пациентов с нанесением геля).

Важно отметить, что единственными конечными точками были уровни тестостерона, ЛГ и ФСГ и концентрация сперматозоидов. Клинически значимые конечные точки, такие как половое влечение, эректильная функция, утомляемость/жизнеспособность и т. д., не исследовались. По-видимому, также нет и в других (опубликованных) испытаниях. Или, возможно, они были исследованы, но просто никогда не сообщали о результатах исследования, потому что результаты были неутешительны. И я думаю, что это могло быть последнее, поскольку FDA не одобрило препарат для лечения вторичного гипогонадизма из-за отсутствия измеримого симптоматического улучшения [10]. Эквивалент FDA в ЕС, EMA, некоторое время спустя также отказал в разрешении на продажу энкломифена с аналогичными опасениями:

«CHMP [Комитет по лекарственным средствам для человека] отметил, что, хотя исследования показали увеличение уровня тестостерона с помощью EnCyzix [энкломифена], они не рассматривали, улучшит ли EnCyzix такие симптомы, как прочность костей, увеличение веса, импотенция и либидо. . Кроме того, при приеме лекарства существует риск венозной тромбоэмболии (проблемы, связанные с образованием тромбов в венах).

И кломифен на самом деле показывает очень похожие результаты, даже мг на мг, как и энкломифен. Я не буду обобщать здесь всю литературу по кломифену, но возьму, к примеру, исследование Katz et al. в котором 86 молодых мужчин с гипогонадизмом получали 25 мг или 50 мг через день в среднем в течение 19 месяцев и наблюдали увеличение общего тестостерона на 152% (с 192 нг/дл до 485 нг/дл) [11]. Примечательно, что их свободный тестостерон увеличился на колоссальные 332%. И если мы посмотрим на другое исследование с участием мужчин с ожирением, уровень тестостерона увеличился на 98% (с 303 нг/дл до 599 нг/дл) при приеме 25 мг в день [12]. С точки зрения повышения уровня тестостерона энкломифен, по-видимому, не имеет преимущества перед кломифеном (мне не удалось найти прямых испытаний).

Так что, к сожалению, до сих пор нет одобренной FDA альтернативы, кроме ХГЧ или ТЗТ, для лечения гипогонадизма. При этом мужчины с гипогонадизмом, которые обращаются за лечением, будут вынуждены делать инъекции, если хотят сохранить фертильность во время ЗТТ. Возможно (нынешние) SERM — это просто тупик, поскольку их антагонизм к эстрогенам также противодействует положительным эффектам. Действительно, как Finkelstein et al. элегантно показано, что добавление ингибитора ароматазы в гель тестостерона приводит к отрицательному влиянию на жировые отложения и сексуальную функцию [13].

использованная литература

1. Таджар, Абделуахид и др. «Характеристики вторичного, первичного и компенсированного гипогонадизма у стареющих мужчин: данные европейского исследования старения мужчин». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 95.4 (2010): 1810-1818.
2. Уилер, Карен М. и др. «Кломифен цитрат для лечения гипогонадизма». Обзоры сексуальной медицины 7.2 (2019): 272-276.
3. Де Ронд, Виллем и Фрэнк Х. де Йонг. «Ингибиторы ароматазы у мужчин: эффекты и терапевтические возможности». Репродуктивная биология и эндокринология 9.1 (2011): 1-7.
4. Юнгк, Эдвин С. и др. «Влияние цитрата кломифена на сперматогенез у человека: предварительный отчет». Акушерско-гинекологическое обследование 19.3 (1964): 520.
5. Малхолл, Джон П. и др. «Оценка и лечение дефицита тестостерона: руководство AUA». Журнал урологии 200.2 (2018): 423-432.
6. Сковелл, Джейсон М. и Мохит Кера. «Заместительная терапия тестостероном по сравнению с цитратом кломифена у молодого мужчины с гипогонадизмом». Европейский фокус урологии 4.3 (2018): 321-323.
7. Фонтено, Грегори К., Рональд Д. Виле и Джозеф С. Подольски. «Дифференциальные эффекты изомеров цитрата кломифена на репродуктивные ткани самцов мышей». BJU Int 117.2 (2016): 344-50.
8. Каминецкий, Джед и др. «Пероральный цитрат энкломифена стимулирует эндогенную выработку тестостерона и количество сперматозоидов у мужчин с низким уровнем тестостерона: сравнение с гелем тестостерона». Журнал сексуальной медицины 10.6 (2013): 1628-1635.
9. Ким, Эдвард Д., Эндрю Маккалоу и Джед Каминецкий. «Поральный цитрат энкломифена повышает уровень тестостерона и сохраняет количество сперматозоидов у мужчин с ожирением и гипогонадизмом, в отличие от местного тестостерона: восстановление вместо замены». BJU International 117.4 (2016): 677-685.
10. Эрл, Джошуа А. и Эдвард Д. Ким. «Энкломифена цитрат: лечение, которое поддерживает фертильность у мужчин со вторичным гипогонадизмом». Экспертный обзор эндокринологии и метаболизма 14.3 (2019): 157-165.
11. Кац, Даррен Дж. и др. «Результаты лечения цитратом кломифена у молодых мужчин с гипогонадизмом». BJU International-British Journal of Urology 110.4 (2012): 573.
12. Пелуси, Карла и др. «Эффект цитрата кломифена у мужчин с ожирением и низким уровнем тестостерона в сыворотке, получавших метформин из-за дисметаболических нарушений: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». PLoS One 12.9 (2017 г.): e0183369.
13. Финкельштейн, Джоэл С. и др. «Гонадные стероиды и состав тела, сила и сексуальная функция у мужчин». Медицинский журнал Новой Англии 369.11 (2013): 1011-1022.