Анаболические стероиды, холестерин ЛПВП и способность к оттоку холестерина

В 1957 г. были опубликованы первые результаты Framingham Heart Study [1]. Это было (или, я должен сказать, проводится, поскольку оно все еще продолжается) эпидемиологическое исследование, целью которого было выяснить факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Исследование названо в честь города Фрамингем, штат Массачусетс, в США. Всего было набрано 5209 жителей города в возрасте от 30 до 62 лет. Различные данные об этой группе людей (когорте) были собраны с течением времени, чтобы обнаружить эти факторы риска. В своей важной публикации они определили три фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний: гипертонию, ожирение и гиперхолестеринемию (высокий уровень холестерина).

В этой статье мы сосредоточимся на холестерине. Прежде чем я перейду к влиянию анаболических стероидов на холестерин ЛПВП, я сначала предоставлю некоторые сведения.

Краткий обзор связи между сердечно-сосудистыми заболеваниями и холестерином ЛПНП и ЛПВП

После этих первоначальных результатов Framingham Heart Study роль холестерина в развитии риска сердечно-сосудистых заболеваний была дополнительно уточнена. Ранним шагом вперед в этой области исследований было разделение холестерина на холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и их соответствующий вклад в риск сердечно-сосудистых заболеваний. Эти две фракции холестерина также известны широкой публике как «плохой» и «хороший» холестерин соответственно.

Было обнаружено, что высокий уровень холестерина ЛПНП связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. После десятилетий исследований множество доказательств твердо подтвердили причинно-следственную связь этой связи [2]. Действительно, терапия, снижающая уровень ЛПНП, например с помощью статинов, является краеугольным камнем лечения дислипидемии. Связь между холестерином ЛПВП и риском сердечно-сосудистых заболеваний противоположна связи холестерина ЛПНП: было обнаружено, что высокий уровень холестерина ЛПВП связан со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний. Эпидемиологические исследования показывают снижение сердечно-сосудистого риска примерно на 2–3 % на каждый 1 мг/дл увеличения холестерина ЛПВП [3].

Однако, в отличие от холестерина ЛПНП, не существует прямой причинно-следственной связи между уровнями холестерина ЛПВП и риском сердечно-сосудистых заболеваний [4]. Генетические исследования человека, в которых определенные генные мутации приводили к повышению или понижению уровня холестерина ЛПВП, не продемонстрировали четкой связи с риском сердечно-сосудистых заболеваний. Этого можно было бы ожидать, если бы существовала прямая причинно-следственная связь. Несоответствие между уровнями холестерина ЛПВП и риском сердечно-сосудистых заболеваний, возможно, стало наиболее болезненно очевидным в клинических испытаниях лекарств. Разработано (или уже существует) несколько препаратов, которые весьма значительно повышают уровень холестерина ЛПВП, но не снижают смертность или частоту сердечно-сосудистых событий, таких как инсульт или инфаркт миокарда [5]. Это также включает использование безрецептурных добавок, таких как ниацин [5, 6].

Анаболические стероиды снижают уровень холестерина ЛПВП

Итак, теперь вы немного познакомились с взаимосвязью между сердечно-сосудистыми заболеваниями и холестерином ЛПНП и ЛПВП. В нескольких интервенционных исследованиях изучалось влияние анаболических стероидов на уровень холестерина. Я сделал небольшое резюме этих исследований в книге о стероидах , которые я показываю здесь в таблице ниже. Хотя не все исследования выявили статистически значимое снижение уровня холестерина ЛПВП (↔️), многие это делают, и в целом это недвусмысленно показывает снижение. Это особенно верно для пероральных анаболических стероидов, которые оказывают наибольшее влияние на уровень холестерина ЛПВП.

В одном испытании, проведенном группой Бхасина [11], вводились градуированные дозы тестостерона (25, 50, 125, 300 и 600 мг тестостерона энантата еженедельно). Таким образом, авторы смогли оценить, существует ли зависимость «доза-реакция» между дозой тестостерона и холестерином ЛПВП, и она была. Они обнаружили умеренную обратную зависимость (r = -0,40) между уровнями тестостерона и холестерина ЛПВП. Таким образом, по крайней мере до 300-600 мг в неделю, чем выше доза, тем больше снижение холестерина ЛПВП.

В недавнем испытании 100 потребителей анаболических стероидов наблюдались в течение длительного времени, пока они самостоятельно принимали ААС. Средняя дозировка, основанная на информации на этикетке, составляла 898 мг в неделю, что делает их курс ААС вполне репрезентативным для обычного использования бодибилдерами. Измерения проводились до, во время, а также через 3 месяца после окончания их цикла и через 1 год после начала их цикла. Холестерин ЛПВП снизился на 0,4 ммоль/л (с 1,2 до 0,8) во время использования. Что является существенным снижением. Значения вернулись к исходному уровню через 3 месяца после прекращения использования ААС.

Почему анаболические стероиды снижают уровень холестерина ЛПВП?

Считается, что анаболические стероиды снижают уровень холестерина ЛПВП за счет повышения активности фермента, называемого печеночной липазой [7, 8, 9, 10]. Это фермент, который в основном вырабатывается печенью. Поскольку это липаза, она катализирует реакции гидролиза липидов. В частности, он отщепляет жирные кислоты от триацилглицерина (триглицерида) и фосфолипиды от частиц липопротеинов, таких как холестерин ЛПВП. Гидролизуя триацилглицерин и фосфолипиды из холестерина ЛПВП, он уменьшает размер этих частиц. Эти более мелкие частицы катаболизируются с большей скоростью [12].

Томпсон и др. рассмотрели эти субфракции холестерина ЛПВП, которые различаются по размеру [8]. Они измерили уровни холестерина HDL2 и HDL3: частицы холестерина HDL2 больше и имеют меньшую плотность, чем частицы HDL3. Участвующие мужчины получали 200 мг тестостерона энантата еженедельно или 6 мг перорального станозолола (винстрола) ежедневно в течение 6 недель в перекрестном дизайне. Результаты были следующими:

Как видно, наибольшее относительное снижение наблюдалось в более крупной фракции ЛПВП2 в результате лечения станозололом. Напротив, тестостерон не показал статистически значимого снижения фракции ЛПВП2, но это произошло с меньшей фракцией ЛПВП3. Не совсем понятно, чем вызвано уменьшение этой фракции.

Бодибилдеры были рандомизированы для приема 200 мг нандролона деканоата еженедельно или плацебо [13]. Статистически значимых изменений общего холестерина, холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВП обнаружено не было. Точно так же не было обнаружено значительных изменений в субфракциях холестерина ЛПВП2 и ЛПВП3. Примечательно, что в той же публикации авторы также сообщают об исследовании, в котором они наблюдали за группой силовых спортсменов, которые самостоятельно принимали анаболические стероиды. Использовались различные соединения в различных дозировках, но стоит подчеркнуть, что большинство из них также включали пероральный анаболический стероид (в основном станозолол). При этом уровень холестерина ЛПВП резко упал: с 1,08 ммоль/л до 0,43 ммоль/л через 8 недель. Подфракция холестерина ЛПВП2 снизилась с 0,21 до 0,05, а подфракция холестерина ЛПВП3 снизилась с 0,87 до 0,40 ммоль/л.

Влияние анаболических стероидов на функцию холестерина ЛПВП

Учитывая отсутствие связи между влиянием препарата на уровень холестерина ЛПВП и риском сердечно-сосудистых заболеваний, исследования начали сосредотачиваться на функции холестерина ЛПВП. Холестерин ЛПВП является центральным игроком в процессе, называемом обратным транспортом холестерина. При атеросклерозе холестерин накапливается в клетках иммунной системы (макрофагах) и в гладкомышечных клетках, окружающих кровеносные сосуды [14]. Эти клетки, в свою очередь, становятся так называемыми пенистыми клетками, что является отправной точкой атеросклероза. Частицы холестерина ЛПВП способны собирать холестерин из этих клеток — отток холестерина. Отток холестерина из пенистых клеток в частицы холестерина ЛПВП является одним из способов, посредством которого холестерин ЛПВП, как полагают, оказывает защитное действие на артерии. Собранный холестерин ЛПВП может быть возвращен в печень. который включает его в желчь и затем может секретироваться в фекалии. Точно так же частицы холестерина ЛПВП могут передавать часть своего содержимого частицам ЛПНП, которые могут либо снова оказаться в пенистых клетках, либо также быть поглощены печенью.

Существуют способы измерения способности оттока холестерина ЛПВП, и в настоящее время считается, что модулирование этого может фактически повлиять на риск сердечно-сосудистых заболеваний, в отличие от уровня холестерина ЛПВП как такового. Есть несколько способов, как холестерин ЛПВП может поглощать холестерин из пенистых клеток. Один из них включает транспортер, называемый транспортером АТФ-связывающей кассеты A1 (ABCA1), который считается наиболее важным [15, 16]. Другие переносчики, такие как ABCG1 и рецептор-мусорщик B1, а также простая диффузия также вносят свой вклад.

Давайте взглянем на испытания, в которых оценивалось влияние использования анаболических стероидов на способность оттока холестерина ЛПВП. В одном (неконтролируемом) исследовании пожилые мужчины с гипогонадизмом были рандомизированы в группу ЗТТ с дутастеридом (ингибитором 5а-редуктазы) или без него [17]. Через 3 месяца ЗТТ успешно восстановила уровень тестостерона у этих мужчин в пределах нормы. Холестерин ЛПВП и способность оттока холестерина ЛПВП оставались неизменными.

В другом исследовании, которое было рандомизированным контролируемым исследованием, применялся несколько иной подход [18]. Здоровых мужчин в возрасте 19–55 лет подвергали медицинской кастрации, чтобы полностью подавить их эндогенную продукцию. После этого они либо получали плацебо, низкие дозы ЗТТ, либо полную замену ЗТТ, либо полную замену ЗТТ летрозолом — ингибитором ароматазы, который, таким образом, ингибирует превращение тестостерона в эстрадиол. Холестерин ЛПВП немного повысился в группе плацебо и в группе с низкой дозой и остался неизменным в двух группах, получавших полную заместительную дозу. Кроме того, в то время как в группе, которая также получала летрозол, было обнаружено небольшое снижение способности оттока ABCA1, в трех других группах изменений не наблюдалось. Возможно, из-за небольшого размера группы был упущен небольшой эффект.

А высокие дозировки? К сожалению, это изучалось только в одном испытании, и оно носило перекрестный характер (рассмотрение этих измерений только в один момент времени, что делает невозможным/затруднительным делать выводы) []. Исследователи сравнили измерения в группе пользователей ААС с показателями людей того же возраста, не занимающихся силовыми тренировками, и лиц, ведущих малоподвижный образ жизни. Потребители ААС были активными потребителями, применяя ААС в среднем около 8 лет со средней дозировкой (очевидно) 2,5 г в неделю. Способность ЛПВП выводить холестерин из макрофагов была на 13 % ниже у пользователей, принимавших ААС, по сравнению с теми, кто не занимался силовыми тренировками. Опять же, из-за перекрестного характера исследования трудно сказать, было ли это причинно-следственным.

Заключение

Анаболические стероиды снижают уровень холестерина ЛПВП дозозависимым образом, и это особенно верно для пероральных анаболических стероидов, которые 17α-алкилированы. Неясно, как это влияет на риск сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку существует разрыв между способностью лекарства изменять уровень холестерина ЛПВП и его влиянием на это. Корреляция между измеренными уровнями холестерина ЛПВП и риском сердечно-сосудистых заболеваний не является причинно-следственной. Исследователи считают, что способность оттока холестерина ЛПВП может иметь лучшую прогностическую способность, а также быть причинно-следственной. Таким образом, препараты, влияющие на способность оттока, действительно могут влиять на риск сердечно-сосудистых заболеваний. Влияние анаболических стероидов на это еще не так ясно из-за нехватки данных, особенно в отношении супрафизиологических дозировок. Есть намек на данные, которые предполагают, что это может негативно повлиять на способность оттока холестерина. Продольное когортное исследование, вероятно, даст более точный ответ на этот вопрос в будущем. Если способность оттока холестерина ЛПВП действительно снижается в результате использования анаболических стероидов, это вызванное ААС снижение может быть вредным для здоровья сердечно-сосудистой системы.