Анаболические стероиды влияют не только на выработку эндогенного тестостерона, но и на выработку спермы — процесс, называемый сперматогенезом. В этой статье я расскажу вам, как работает сперматогенез, как с этим связано использование анаболических стероидов и что вы можете с этим сделать.

Краткий обзор сперматогенеза

Сперматогенез жестко регулируется клетками Лейдига и Сертоли яичка. Клетки Лейдига вырабатывают тестостерон в ответ на активацию рецептора LHCG (LHCGR). Этот рецептор активируется связыванием лютеинизирующего гормона (ЛГ). Тестостерон, в свою очередь, воздействует на соседние клетки, включая клетки Сертоли, контролируя сперматогенез. Активация рецептора ФСГ (FSHR) на клетках Сертоли непосредственно контролирует сперматогенез.

Производство спермы происходит в семенных канальцах и может быть разделено примерно на три этапа, как показано ниже:

Все эти стадии проходят в семенных канальцах. На первом этапе сперматогонии будут мигрировать среди клеток Сертоли по направлению к просвету канальцев. По мере миграции вдоль клеток Сертоли эти сперматогонии медленно делятся и дифференцируются в зрелые сперматозоиды. Сначала они подвергаются митозу — делению на две идентичные дочерние клетки. Некоторые из этих дочерних клеток претерпят дальнейшую модификацию и увеличение, процесс, известный как сперматоцитогенез, который даст первичные сперматоциты. Эти клетки, в свою очередь, будут подвергаться мейозу. Здесь происходят два последовательных клеточных деления, в результате чего в общей сложности образуется четыре дочерних клетки. Каждая из этих клеток будет иметь половину числа хромосом родительской клетки. После первого клеточного деления мы называем эти клетки вторичными сперматоцитами. и после второго мейотического деления мы называем их сперматидами. Наконец, сперматиды дифференцируются в сперматозоиды (зрелые сперматозоиды) во время спермиогенеза.

Полный сперматогенез занимает около 74 дней [1]. После этого пройдет еще от 1 до 21 дня, прежде чем сперматозоиды окажутся в эякуляте [2]. Следовательно, когда сперматогенез остановился и возобновился, пройдет некоторое время, прежде чем это будет отражено в анализе спермы.

Сперматогенез в значительной степени зависит от концентрации интратестикулярного тестостерона (ИТТ). Учитывая, что ЛГ стимулирует выработку тестостерона яичками и, таким образом, отвечает за концентрацию ITT, ЛГ важен для сперматогенеза. В норме концентрация ITT примерно в 100 раз выше, чем в кровотоке [3]. Еженедельное введение 200 мг тестостерона энантата значительно снижает этот показатель примерно до 2% от исходного уровня. Нижний предел концентрации ITT, необходимый для количественно нормального сперматогенеза у крыс, никогда не исследовался на людях, составляет около 20% от исходного уровня [4]. Как только он падает ниже этого уровня, возникает четкая связь между падением концентрации ITT и количеством сперматозоидов.

Использование анаболических стероидов подавляет сперматогенез

Использование анаболических стероидов подавляет выработку эндогенного тестостерона. Это происходит посредством отрицательной обратной связи на уровне гипоталамуса и гипофиза. Вкратце, гипоталамус секретирует гормон, называемый гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ), который высвобождается в гипофизарной портальной системе. Через эту систему он может достигать передней доли гипофиза. Здесь он будет связываться со своим родственным рецептором, что приведет к секреции гонадотропинов передней долей гипофиза. Эти гонадотропины, лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), попадают в системный кровоток, который транспортирует их к органу-мишени: яичкам. Связывание ЛГ с его родственным рецептором приведет к выработке тестостерона. Связывание ФСГ с его родственным рецептором играет важную роль в сперматогенезе. И, как описано выше,

Анаболические стероиды ингибируют секрецию ГнРГ гипоталамусом и секрецию гонадотропинов гипофизом. В результате подавляется как выработка тестостерона, так и выработка сперматозоидов. Это может привести к состоянию, называемому азооспермией, при котором в образце спермы не обнаруживаются сперматозоиды. Или это может привести к олигозооспермии, при которой концентрация сперматозоидов очень низкая (ниже 15 миллионов в мл или 39 миллионов в эякуляте) [5].

Например, в одном исследовании у 65% мужчин развилась азооспермия в течение 6 месяцев после введения тестостерона энантата в дозе 200 мг еженедельно [6]. Поскольку ЛГ и ФСГ не были полностью подавлены (-66,7 и -62,5% соответственно), можно предположить, что у большего числа мужчин развилась бы азооспермия при более высокой, более подавляющей дозировке. Действительно, в сочетании с прогестином (что может привести к более сильному подавлению ЛГ и ФСГ) частота азооспермии обычно составляет почти 90% [7]. Тем не менее, проспективное обсервационное исследование (исследование HAARLEM) с участием 100 человек, принимавших анаболические стероиды до, во время и через 2 момента после курса анаболических стероидов, показало такие же результаты, как и в исследовании, в котором у 65% мужчин развилась азооспермия [8]. Данные по анализу спермы были доступны для 91 пользователя в конце их цикла. Несмотря на практически полное подавление ЛГ и ФСГ почти у всех пользователей, концентрация сперматозоидов была ниже 15 млн/мл у 68% пользователей (общее количество сперматозоидов было ниже 40 млн у 77%). Ключевым отличием здесь может быть время подавления, так как другое исследование показало кумулятивную частоту азооспермии до 6 месяцев, тогда как пользователи анаболических стероидов принимали анаболические стероиды в течение разного времени со средней продолжительностью 13 недель. Кроме того, некоторые пользователи анаболических стероидов использовали ХГЧ во время курса, что могло в некоторой степени стимулировать сперматогенез (я вернусь к этому позже). Хотя авторы пишут: «(…) применение ХГЧ не оказало заметного влияния на размер яичек или сперматогенез». Это может быть связано с недостаточной дозировкой ХГЧ, неправильным использованием или, возможно, в той или иной степени отсутствием статистической достоверности. Ну наконец то,

В любом случае, очевидно, что использование анаболических стероидов значительно ухудшает сперматогенез.

Использование анаболических стероидов уменьшает ваши яйца

Яички состоят из интерстициального компартмента, в котором находятся клетки Лейдига, и компартмента семенных канальцев, в котором происходит сперматогенез. Последний отвечает за основную часть объема семенников, значения в литературе варьируют от 60 до 90% [9, 10]. Большая часть этого объема состоит из развивающихся сперматозоидов. Следовательно, при нарушении сперматогенеза яички будут уменьшаться в размерах. Например, в упомянутом ранее исследовании, в котором у 65% мужчин развилась азооспермия в течение 6 месяцев после введения тестостерона, наблюдалось уменьшение объема яичек на 16,5% [6]. В испытании, в котором тестостерон комбинировали с очень низкой дозой перорального прогестагена (левоноргестрела) для более сильного подавления, наблюдалось большее уменьшение объема яичек примерно на 30% [11]. Упомянутое ранее исследование HAARLEM показало снижение на 24%.

Терапия гонадотропинами (ХГЧ и чМГ/ФСГ) может сохранить сперматогенез

Влияние ХГЧ и ФСГ или чМГ на сперматогенез, возможно, наиболее элегантно продемонстрировано в серии экспериментов Matsumoto et al. [12]. Во-первых, здоровые мужчины получали 5000 МЕ ХГЧ два раза в неделю в течение 7 месяцев. Это само по себе сильно стимулировало бы выработку тестостерона и, как следствие, полностью подавляло ФСГ. Несмотря на это, некоторая продукция сперматозоидов сохранялась, так как концентрация сперматозоидов снизилась с 88 миллионов/мл до 22 миллионов/мл через 4 месяца. После этих 7 месяцев у этих мужчин к ХГЧ добавляли тестостерона энантат (200 мг еженедельно) еще на 6 месяцев. Концентрация сперматозоидов практически не изменилась (26 млн/мл за последние 3 месяца).

По истечении этого периода 4 субъекта продолжали принимать ХГЧ еще 3 месяца без тестостерона. После этого двум субъектам был добавлен ФСГ (100 МЕ ежедневно), а чМГ был добавлен двум другим субъектам (75 МЕ ежедневно). Добавление ФСГ или чМГ привело к сильному увеличению выработки сперматозоидов, достигнув в среднем 103 млн/мл за последние 2 месяца:

Точно так же только ФСГ может сохранить часть сперматогенеза во время подавления тестостероновой терапией, как показано на рисунке ниже [13]:

Из этих данных можно сделать вывод, что и ФСГ, и ХГЧ могут частично сохранять сперматогенез во время подавления гонадотропина тестостероном, но оба необходимы для количественно нормального сперматогенеза. Следует отметить, однако, что имелись выраженные межиндивидуальные различия. В более раннем испытании с ХГЧ у одного мужчины развилась азооспермия во время лечения ХГЧ.

Небольшое ретроспективное исследование предполагает, что только ХГЧ в дозе 500 МЕ через день может полностью сохранить сперматогенез в сочетании с заместительной терапией тестостероном [14]. Возможно, у этих мужчин было достаточно остаточной секреции ФСГ, чтобы обеспечить полное сохранение сперматогенеза. Кроме того, ретроспективный характер исследования мог привести к систематической ошибке в результатах.

Это еще больше подводит меня к другому аспекту, который я хотел бы обсудить: дозировка. Одно исследование показало, что инъекции ХГЧ в дозе 250 МЕ через день приводили к практически такой же интратестикулярной концентрации тестостерона, как исходный уровень [15]. Учитывая ключевую роль интратестикулярного тестостерона в сперматогенезе, можно утверждать, что этой низкой дозы должно быть достаточно для сохранения сперматогенеза во время применения ААС. Тем не менее, это не было непосредственно исследовано в контролируемом испытании.

Более высокая, но все же более низкая доза, чем в исследованиях Matsumoto, продемонстрировала сохранение некоторого сперматогенеза у пациентов с вторичным гипогонадизмом при дозе ХГЧ от 500 до 2500 МЕ два раза в неделю [16]. Дозы титровали в зависимости от достигнутого уровня тестостерона. Для количественного нормального сперматогенеза требовалось добавление ФСГ (3х150 МЕ чМГ еженедельно). Однако это испытание было, опять же, ретроспективным испытанием.

Наконец, были высказаны некоторые опасения по поводу влияния ХГЧ на морфологию сперматозоидов. Финское исследование предполагает, что одновременное использование ХГЧ и ААС в высоких дозах может негативно повлиять на морфологию сперматозоидов [17]. Они наблюдали за 18 спортсменами-любителями, 16 из которых использовали ХГЧ в сочетании с высокими дозами ААС. Образцы спермы были взяты в конце цикла ААС, примерно через 1,5 месяца после цикла и примерно через 6 месяцев после цикла. Конечно, производство сперматозоидов было нарушено, при этом среднее количество сперматозоидов составило 33 миллиона/мл в конце цикла ААС. У одного субъекта развилась азооспермия (и оставалась таковой в течение всего последующего периода отмены). Это действительно свидетельствует о том, что использование ХГЧ может частично сохранить сперматогенез во время использования ААС. Однако морфология сперматозоидов составила всего 15% по сравнению со средним показателем 40% у финской когорты доноров банка спермы. Кроме того,

Когда они разделили пользователей на две группы: группу с высокими дозами ХГЧ (всего > 12 000 МЕ) и группу с низкими дозами (всего < 12 000 МЕ), они отметили значительную разницу в морфологии сперматозоидов между ними. В среднем, 22% были нормальными в группе высоких доз и 72% в группе низких доз прямо в конце цикла ААС. Э..? Если среднее значение по группе составляет 15%, как оно может быть выше как в группе с высокой дозой, так и в группе с низкой дозой? Что-то не так с данными. Так что это одна проблема с этим исследованием. (Примечательно: поскольку в группе с высокой дозой концентрация сперматозоидов была почти в пять раз выше, абсолютное количество морфологически нормальной спермы было выше в группе с высокой дозой.)

Можно утверждать, что отсутствие ФСГ, а не ХГЧ как такового , могло повлиять на морфологию. Действительно, было обнаружено, что высокие дозы ХГЧ улучшают подвижность сперматозоидов и нормальную морфологию у субфертильных мужчин с нормальным уровнем ФСГ [17]. Кроме того, можно утверждать, что сами по себе ААС в высоких дозах могут оказывать прямое негативное влияние на морфологию сперматозоидов [18]. Это может не проявляться, если вырабатывается лишь небольшое количество сперматозоидов, как это имело место в группе с низкой дозой. Мацумото и др. также продемонстрировали отсутствие влияния ХГЧ (3 раза в неделю по 5000 МЕ) на морфологию сперматозоидов в сочетании с тестостероном в небольшом исследовании [19]. Наконец, влияние могло также оказать злоупотребление другими веществами, о которых не сообщалось.

Заключение

Сперматогенез находится под жесткой регуляцией ЛГ и ФСГ. При введении ААС секреция этих двух гормонов сильно подавляется. Следовательно, сильно подавляется и сперматогенез. У большинства мужчин это приводит к азооспермии. Было обнаружено, что использование ХГЧ поддерживает некоторый сперматогенез, хотя и на более низком уровне, чем обычно. Добавление ФСГ (непосредственно или в составе чМГ) необходимо для полного сохранения сперматогенеза. Дозировка, необходимая для оптимального поддержания сперматогенеза на одном ХГЧ во время курса анаболических стероидов, не совсем ясна. Учитывая важную роль интратестикулярного тестостерона в поддержании сперматогенеза, можно утверждать, что поддерживающая его доза также оптимально поддерживает сперматогенез. Таким образом, можно достичь дозировки около 250 МЕ через день. Однако, Во всех (контролируемых) клинических испытаниях, напрямую оценивающих влияние на сперматогенез с подавлением гонадотропинов, использовались значительно более высокие дозы. Данные ретроспективных исследований показывают, что от 500 до 2500 МЕ два раза в неделю может быть достаточно. В идеале нужно проверить свою сперму, чтобы увидеть, что работает для них. Имейте в виду, что весь процесс сперматогенеза и последующего появления сперматозоидов в эякуляте может занять примерно до 3 месяцев. Таким образом, изменения в терапии могут потребовать не менее 3 месяцев для того, чтобы их эффект отразился на анализе спермы. Имейте в виду, что весь процесс сперматогенеза и последующего появления сперматозоидов в эякуляте может занять примерно до 3 месяцев. Таким образом, изменения в терапии могут потребовать не менее 3 месяцев для того, чтобы их эффект отразился на анализе спермы. Имейте в виду, что весь процесс сперматогенеза и последующего появления сперматозоидов в эякуляте может занять примерно до 3 месяцев. Таким образом, изменения в терапии могут потребовать не менее 3 месяцев для того, чтобы их эффект отразился на анализе спермы.

использованная литература

1. Аманн, Руперт П. «Цикл семенного эпителия у людей: необходимо пересмотреть?». Журнал андрологии 29.5 (2008): 469-487.
2. Роули, Мэвис Дж., Флоренс Тешима и Карл Г. Хеллер. «Продолжительность транзита сперматозоидов через мужскую протоковую систему человека». Фертильность и бесплодие 21.5 (1970): 390-396.
3. Маклахлан, Роберт И. и др. «Влияние тестостерона плюс медроксипрогестерона ацетата на качество спермы, репродуктивные гормоны и популяции зародышевых клеток у нормальных молодых мужчин». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 87.2 (2002): 546-556.
4. Зиркин, Барри Р. и др. «Поддержание развитых сперматогенных клеток в семенниках взрослых крыс: количественная связь с концентрацией тестостерона в семенниках». Эндокринология 124.6 (1989): 3043-3049.
5. Купер Т.Г., Нунан Э., Фон Эккардштейн С., Огер Дж., Бейкер Х., Бере Х.М., Хауген Т.Б., Крюгер Т., Ван К., Мбизво М.Т. и другие. Эталонные значения Всемирной организации здравоохранения для характеристик спермы человека. Обновление репродукции человека, 16(3):231–245, 2010 г.
6. WHOTF по методам регулирования мужской фертильности. Противозачаточная эффективность азооспермии, вызванной тестостероном, у нормальных мужчин. The Lancet, 336(8721):955–959, 1990.
7. Пейдж, Стефани Т., Джон К. Эмори и Уильям Дж. Бремнер. «Достижения в области мужской контрацепции». Эндокринные обзоры 29.4 (2008): 465-493.
8. Смит, Д.Л., и соавт. «Нарушение и восстановление функции яичек во время и после злоупотребления андрогенами: исследование HAARLEM». Репродукция человека 36.4 (2021): 880-890.
9. С. Мелмед. Учебник Уильямса по эндокринологии. 13-е издание. Elsevier Health Sciences, 2016.
10. М. Симони и И.Т. Хухтаниеми. Эндокринология яичка и мужской репродукции. Спрингер, 2017.
11. Анавальт, Брэдли Д. и др. «Внутримышечное введение тестостерона энантата в сочетании с очень низкими дозами перорального левоноргестрела подавляет сперматогенез, не вызывая увеличения веса у нормальных молодых мужчин: рандомизированное клиническое исследование». Журнал андрологии 26.3 (2005): 405-413.
12. Мацумото, Элвин М., Энтони Э. Карпас и Уильям Дж. Бремнер. «Постоянное введение хорионического гонадотропина человека нормальным мужчинам: доказательства того, что фолликулостимулирующий гормон необходим для поддержания количественно нормального сперматогенеза у мужчин». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 62.6 (1986): 1184-1192.
13. Мацумото, Элвин М. и др. «Возобновление производства спермы у нормальных мужчин с подавленным гонадотропином путем введения фолликулостимулирующего гормона». Журнал клинических исследований 72.3 (1983): 1005-1015.
14. Се, Тунг-Чин и др. «Сопутствующее внутримышечное введение хорионического гонадотропина человека сохраняет сперматогенез у мужчин, проходящих заместительную терапию тестостероном». Журнал урологии 189.2 (2013): 647-650.
15. Ковиелло, Андреа Д. и др. «Низкие дозы хорионического гонадотропина человека поддерживают внутритестикулярный уровень тестостерона у нормальных мужчин с подавлением гонадотропина, вызванным тестостероном». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 90.5 (2005): 2595-2602.
16. Депенбуш, Марион и др. «Поддержание сперматогенеза у гипогонадотропных мужчин с гипогонадизмом только с помощью хорионического гонадотропина человека». Европейский журнал эндокринологии 147.5 (2002): 617-624.
17. Homonnai, ZT, M. Peled, and GF Paz. «Изменения качества спермы и фертильности в ответ на эндокринное лечение субфертильных мужчин». Гинекологическое и акушерское исследование 9.5 (1978): 244-255.
18. Торрес-Каллеха, Дж., и др. «Влияние андрогенных анаболических стероидов на качество спермы и уровень гормонов в сыворотке крови у взрослых мужчин-бодибилдеров». Науки о жизни 68.15 (2001): 1769-1774.
19. Мацумото, Элвин М. и др. «Хорионический гонадотропин человека и функция яичек: стимуляция тестостерона, предшественников тестостерона и выработки спермы, несмотря на высокий уровень эстрадиола». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 56.4 (1983): 720-728.